Estudo Clínico Exploratório sobre a Segurança e Eficácia da Injeção de Células CAR-NK Anti-CD19/BCMA para o Tratamento de Doenças Reumáticas Pediátricas Refratárias (Cell therapy)

Critérios de Inclusão Comuns:

1. Género sem restrições, idade ≥5 anos;
2. O doente ou seu representante legal concorda em participar neste ensaio clínico e assina o consentimento informado, indicando que compreende o propósito e os procedimentos do ensaio e está disposto a participar;
3. Células B do sangue periférico confirmadas por citometria de fluxo como expressando CD19, com contagem de células B >5 células/μL;
4. Se previamente tratado com terapia direcionada a células B, a contagem de células B no sangue periférico no rastreio regressou ao normal ou acima do nível pré-tratamento;
5. A ecocardiografia indica estrutura cardíaca basicamente normal e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥55%; o eletrocardiograma não mostra anomalias significativas;
6. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3.0×ULN, bilirrubina total (BT) ≤2.0×ULN;
7. Função renal: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥30 mL/min/1.73m²; (Se TFGe <30 mL/min/1.73m² e/ou em terapia de substituição renal, o sujeito pode ser considerado para inscrição após avaliação do investigador de que o benefício supera o risco e com consentimento informado completo do doente/representante);
8. Função pulmonar: Sem lesões pulmonares graves, saturação de oxigénio no sangue (SpO₂) ≥92%;
9. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez na urina negativo e concordar em usar contraceção eficaz durante o ensaio até 1 ano após a infusão.

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular (AIJp):

1. Início antes dos 16 anos, duração da doença ≥6 semanas, diagnosticada como AIJ poliarticular de acordo com os critérios de classificação da Liga Internacional de Associações de Reumatologia (ILAR) de 2001, e positiva para fator reumatoide (FR) e/ou anticorpo antipeptídeo/proteína citrulinada (ACPA): positivo em ≥2 ocasiões com pelo menos 3 meses de intervalo durante os primeiros 6 meses de doença;
2. Avaliado pelo investigador como tendo doença ativa apesar de tratamento adequado com dose padrão antes do rastreio, cumprindo as seguintes condições de adequação do tratamento: a. Tratamento com fármacos antirreumáticos modificadores da doença convencionais (FARMD) durante pelo menos 6 meses, com doses estáveis de 2 FARMD durante ≥12 semanas; b. Tratamento com pelo menos 2 agentes biológicos, com doses estáveis durante ≥12 semanas;
3. Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS-27) >8.5;
4. Deve ter pelo menos 5 articulações ativas (definidas como presença de inchaço articular; ou na ausência de inchaço, presença de amplitude de movimento limitada acompanhada de dor ao movimento e/ou sensibilidade) de acordo com a definição do American College of Rheumatology (ACR) tanto no rastreio como na linha de base;
5. Sem ocorrência de síndrome de ativação macrofágica no mês anterior ao rastreio.

Síndrome de Sjögren (SS):

1. Diagnosticado com SS primária de início na infância pelo menos 24 semanas antes da assinatura do CIF, de acordo com os critérios de classificação do Grupo de Consenso Americano-Europeu (AECG) de 2002 / critérios de classificação EULAR/ACR de 2016 e os critérios de classificação japoneses de 2021 para SS primária infantil;
2. Cumpre os critérios de classificação para SS, e Intolerância ou resposta inadequada a glicocorticoides (prednisona 1-2 mg/kg/dia ou doses equivalentes de outros corticosteroides) e pelo menos 2 imunossupressores, com duração do tratamento com glicocorticoide de pelo menos 6 meses;
3. Pontuação EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥5 em pelo menos 1 dos seguintes 8 domínios no rastreio: constitucional, linfadenopatia, glandular, articular, cutâneo, renal, hematológico e serológico;
4. Pontuação EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) ≥5 no rastreio;

5. Positivo para anticorpo anti-SSA/Ro.

   Dermatomiosite Juvenil (DMJ):

6. Diagnosticado com DMJ pelo menos 24 semanas antes da assinatura do CIF de acordo com os critérios de classificação EULAR/ACR de 2017;
7. Cumpre os critérios de classificação para DMJ Refratária (DMJR), e teve Intolerância ou resposta inadequada a glicocorticoides (prednisona 1-2 mg/kg/dia ou doses equivalentes de outros corticosteroides) e pelo menos 2 imunossupressores, com duração do tratamento com glicocorticoide de pelo menos 6 meses;
8. Doentes com síndrome anti-sintetase que são positivos para anticorpo anti-sintetase e cumprem os critérios para DMJR podem ser inscritos diretamente;
9. Doentes com miopatia necrosante imunomediada que são positivos para partícula de reconhecimento de sinal (SRP) ou anticorpo 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMGCR) e cumprem os critérios para DMJR podem ser inscritos diretamente.

Esclerose Sistémica (ES):

1. Cumpre os critérios de classificação ACR/EULAR de 2013 para ES, com primeiro fenómeno não-Raynaud ocorrendo aos <18 anos e duração da doença ≥60 meses;
2. Positivo para anticorpo antinuclear (ANA) ou qualquer anticorpo específico de ES;
3. Modified Rodnan Skin Score (mRSS) ≥15 (pontuação total 51);
4. Cumpre a definição de doença refratária ao tratamento: resposta inadequada a glicocorticoides (≥0.5 mg/kg/dia) e ciclofosfamida e pelo menos 1 outro fármaco imunomodulador durante mais de 3 meses;
5. Diagnosticado com DPI-UTIC refratária: UTIC refere-se tipicamente a doentes com sintomas e sinais sugestivos de DTC e evidência sorológica de autoimunidade, mas não cumprindo critérios de classificação para qualquer DTC definida. Presença de manifestações clínicas relacionadas com DPI: por exemplo, tosse seca, dispneia de esforço, crepitações bibasais, baqueteamento digital, OU tomografia computorizada de alta resolução torácica consistente com características de DPI (frequentemente simétricas, subpleurais), OU testes de função pulmonar mostrando capacidade de difusão prejudicada e defeito ventilatório restritivo. Todos os doentes não devem ter melhoria em sintomas como dispneia ou tosse após pelo menos 1 mês de terapia com glicocorticoide (prednisona ≥1 mg/kg/dia ou equivalente).

Lúpus Eritematoso Sistémico (LES):

(1. Diagnosticado com LES de início na infância de acordo com os critérios de classificação Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) de 2012 ou EULAR/ACR de 2019 para LES; (2). Deve cumprir uma das seguintes condições de adequação do tratamento:

• Após tratamento com glicocorticoides (≥1 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) e um ou mais imunomoduladores (incluindo ciclofosfamida, MMF, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomida, telitacicept, belimumab e rituximab) durante 3 meses (3M);
• Doentes intolerantes à terapia convencional podem ser considerados para inscrição após o investigador julgar que o benefício supera o risco e com consentimento informado completo do doente/representante;
• OU incapacidade de reduzir glicocorticoides para ≤5 mg/dia após 6 meses (6M) de terapia convencional; (3). Pontuação Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) >6; (4). Sem ocorrência de síndrome de ativação macrofágica no mês anterior ao rastreio.

Doença Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC):

(5). Diagnosticado com DMTC primária de início na infância pelo menos 24 semanas antes da assinatura do CIF de acordo com os critérios de classificação DMTC Sharp 1986 adaptados para crianças; (6). Cumpre os critérios de classificação de DMTC infantil acima, e também teve Intolerância ou resposta inadequada a glicocorticoides (prednisona 1-2 mg/kg/dia ou doses equivalentes de outros corticosteroides) e pelo menos 2 imunossupressores convencionais, com duração do tratamento padronizado com glicocorticoide de pelo menos 6 meses; (7). Pontuação da versão infantil do Mixed Connective Tissue Disease Activity Index (MDAI) ≥8 no rastreio; (8). Pontuação de resultado reportado pelo doente (PRO) para dimensões de envolvimento característico da DMTC ≥5 no rastreio; (9). Positivo de alto título para anticorpo anti-U1-RNP (título ≥1:1000), e negativo para anticorpo anti-Sm.

Critérios de Exclusão:

1. Historial de malignidade (exceto cancro de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido excisado e curado há pelo menos 5 anos), ou malignidade atual.
2. Alergia, hipersensibilidade, intolerância ou contraindicação conhecida para células CAR-NK CD19/BCMA ou qualquer componente dos fármacos que possam ser usados no estudo (incluindo fludarabina, ciclofosfamida e tocilizumabe), ou sujeitos que tenham experienciado uma reação alérgica grave no passado.
3. Evidência de infeção viral ou bacteriana grave ativa, ou infeção fúngica sistémica não controlada nas visitas de rastreio ou linha de base, ou sujeitos com infeção ativa ou não controlada requerendo terapia antimicrobiana parenteral.
4. Sujeitos com insuficiência cardíaca classificada como Classe III ou IV de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) (ver Apêndice).
5. Sujeitos com doença cardíaca congénita, ou historial de enfarte agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores ao rastreio, ou arritmia grave (incluindo extrassístoles ventriculares multifrequentes, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, etc.); ou combinado com derrame pericárdico moderado a grande, miocardite grave, etc.; ou sinais vitais instáveis requerendo vasopressores para manter a pressão arterial.
6. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo do core da hepatite B (HBcAb) positivo com níveis de ADN do vírus da hepatite B (VHB) detetáveis acima do intervalo de referência normal no sangue periférico no rastreio; OU anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com níveis de ARN do VHC detetáveis acima do intervalo de referência normal; OU anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo; OU teste de sífilis positivo; OU teste de ADN de citomegalovírus (CMV) positivo.
7. Historial de infeção por herpes grave, como encefalite por herpes, herpes ocular ou herpes disseminado; sinais de infeção por herpes ou vírus varicela-zoster (particularmente varicela, herpes zoster) nas 12 semanas anteriores ao rastreio.
8. Tuberculose ativa atual ou historial de tuberculose ativa, ou sujeitos cujo ensaio de libertação de interferão-gama para infeção tuberculosa não pode produzir um resultado negativo durante o período de rastreio.
9. Sujeitos com doença pulmonar intersticial (DPI), cumprindo qualquer das seguintes condições são excluídos: Capacidade vital forçada (CVF) <50% do valor previsto no rastreio, OU capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) <40% do valor previsto; Requerendo oxigenoterapia de longo prazo ou ventilação não invasiva; Exacerbação aguda de pneumonia intersticial/insuficiência respiratória aguda nos últimos 6 meses, ou hospitalização devido a DPI requerendo terapia com corticosteroides em pulsos intravenosos; DPI rapidamente progressiva como julgado pelo investigador.

10. Sujeitos com hipertensão arterial pulmonar (HAP), cumprindo qualquer das seguintes condições são excluídos: Resultados de cateterismo cardíaco direito ou ecocardiografia (estimativa não invasiva) cumprindo qualquer dos seguintes: a. Pressão arterial pulmonar sistólica estimada (PAPs) >50 mmHg (avaliada em conjunto com velocidade de regurgitação tricúspide); b. Diagnóstico de HAP classe funcional OMS III ou IV.

    Hospitalização nos últimos 6 meses devido a exacerbação aguda de HAP ou insuficiência cardíaca direita; Requerendo terapia com análogo de prostaciclina intravenosa durante o período de rastreio; Presença de sinais de disfunção ventricular direita, incluindo mas não limitado a ascite, congestão hepática, edema periférico, acompanhados por níveis significativamente elevados de BNP/NT-proBNP e sintomas clinicamente instáveis.

11. Historial de epilepsia ou outras doenças ativas do sistema nervoso central.
12. Sujeitos com doenças de imunodeficiência adquirida ou congénita.
13. Historial de qualquer doença cardíaca, endócrina, hematológica, hepática, imunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica, renal clinicamente significativa, ou outra condição maior que, no julgamento do investigador, impede a administração de KN5601.
14. Transplante de órgão sólido ou de células estaminais hematopoiéticas nos 3 meses anteriores ao rastreio; OU doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda de grau 2 ou superior nas 2 semanas anteriores ao rastreio.
15. Vacinação com vacina viva nas 4 semanas anteriores ao rastreio.
16. Ter recebido os seguintes tratamentos dentro dos prazos especificados antes da visita de linha de base: Terapia de depleção de células B dentro de 26 semanas; Dentro de 24 semanas antes da randomização: Anticorpo monoclonal anti-CD40, belimumab, abatacept, biológicos anti-fator de necrose tumoral alfa (anti-TNFα), imunoglobulina, plasmaferese; Dentro de 12 semanas antes da randomização: Inibidores de JAK ou outros inibidores de quinase, a menos que explicitamente permitido pelo protocolo; Uso de medicamentos tradicionais chineses, medicamentos chineses patenteados ou produtos de saúde contendo Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Tripterygium hypoglaucum (Kunming Shan Hai Tang), Colquhounia coccinea var. mollis (Huo Ba Hua Gen), ou raiz de peónia branca (Paeonia lactiflora, Bai Shao) dentro de 4 semanas; Dentro de 3 meias-vidas da terapia anterior, OU dentro de 4 semanas, OU até os efeitos farmacodinâmicos esperados terem regressado aos níveis basais (o que for mais longo); Contagem de células B abaixo do limite inferior do normal ou valor basal (o que for mais baixo) após terapia de depleção de células B anterior.
17. Participação em qualquer ensaio clínico nos últimos três meses.
18. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco para o sujeito ou interferir com os resultados do ensaio.