Otimização dos Parâmetros do Ultra-Som Focado de Baixa Intensidade para a Modulação Palidal na Doença de Huntington

Este não é um estudo paralelo tradicional de três braços, mas um estudo de determinação de dose Fase I/II que utiliza um desenho adaptativo. Os participantes são atribuídos dinamicamente a três níveis de frequência de repetição de pulsos (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) com base em regras predefinidas, em vez de uma randomização fixa.

O estudo adota um desenho de intervalo ótimo bayesiano baseado em utilidade (U-BOIN) em duas fases:

Fase I: As decisões sobre a dose baseiam-se apenas na incidência de toxicidade limitante da dose (TLD). Os participantes são inscritos em coortes de três. Com base nas TLDs observadas, a dose da próxima coorte é determinada (aumentar/manter/diminuir).

Fase II: Quando qualquer grupo de dose atinge 6 participantes ou a dose mais alta é explorada, os dados de segurança e eficácia são integrados para calcular um valor de utilidade. As coortes subsequentes são atribuídas ao grupo de dose com o maior valor de utilidade.

O estudo termina quando qualquer grupo de dose atinge 12 participantes ou o recrutamento total chega a 24. É possível que nem todos os três níveis de dose sejam utilizados. A alocação não é fixada a priori.

Este não é um estudo paralelo tradicional de três braços, mas um estudo de determinação de dose Fase I/II que utiliza um desenho adaptativo. Os participantes são atribuídos dinamicamente a três níveis de frequência de repetição de pulsos (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) com base em regras predefinidas, em vez de uma randomização fixa.

O estudo adota um desenho de intervalo ótimo bayesiano baseado em utilidade (U-BOIN) em duas fases:

Fase I: As decisões sobre a dose baseiam-se apenas na incidência de toxicidade limitante da dose (TLD). Os participantes são inscritos em coortes de três. Com base nas TLDs observadas, a dose da próxima coorte é determinada (aumentar/manter/diminuir).

Fase II: Quando qualquer grupo de dose atinge 6 participantes ou a dose mais alta é explorada, os dados de segurança e eficácia são integrados para calcular um valor de utilidade. As coortes subsequentes são atribuídas ao grupo de dose com o maior valor de utilidade.

O estudo termina quando qualquer grupo de dose atinge 12 participantes ou o recrutamento total chega a 24. É possível que nem todos os três níveis de dose sejam utilizados. A alocação não é fixada a priori.

Este não é um estudo paralelo tradicional de três braços, mas um estudo de determinação de dose Fase I/II que utiliza um desenho adaptativo. Os participantes são atribuídos dinamicamente a três níveis de frequência de repetição de pulsos (10 Hz, 50 Hz, 100 Hz) com base em regras predefinidas, em vez de uma randomização fixa.

O estudo adota um desenho de intervalo ótimo bayesiano baseado em utilidade (U-BOIN) em duas fases:

Fase I: As decisões sobre a dose baseiam-se apenas na incidência de toxicidade limitante da dose (TLD). Os participantes são inscritos em coortes de três. Com base nas TLDs observadas, a dose da próxima coorte é determinada (aumentar/manter/diminuir).

Fase II: Quando qualquer grupo de dose atinge 6 participantes ou a dose mais alta é explorada, os dados de segurança e eficácia são integrados para calcular um valor de utilidade. As coortes subsequentes são atribuídas ao grupo de dose com o maior valor de utilidade.

O estudo termina quando qualquer grupo de dose atinge 12 participantes ou o recrutamento total chega a 24. É possível que nem todos os três níveis de dose sejam utilizados. A alocação não é fixada a priori.

DLT refere-se à ocorrência de qualquer um dos seis eventos seguintes durante o tratamento LIFU:

1. Queimadura de segundo grau no couro cabeludo;
2. Crise epiléptica clínica;
3. Agravamento da coreia ou novo distúrbio do movimento;
4. Deterioração significativa do humor ou estado mental do paciente (por exemplo, ansiedade, depressão, alucinações, sonolência excessiva);
5. Disfunção autonómica grave, como flutuações marcadas da pressão arterial, frequência cardíaca anormal ou dificuldade respiratória;
6. Eventos de segurança relacionados com imagiologia: edema cerebral novo ou significativamente aumentado, novas microhemorragias, novos enfartes ou anomalias estruturais na área de tratamento na ressonância magnética craniana pós-tratamento em comparação com a linha de base, considerados clinicamente significativos por radiologistas e clínicos.

A Escala de Classificação Unificada da Doença de Huntington - Pontuação Motora Total (UHDRS-TMS) avalia o comprometimento motor na doença de Huntington.

Intervalo de pontuação: 0-124. Pontuações mais altas indicam comprometimento motor mais grave.

A resposta é definida como uma redução de ≥4 pontos em relação à linha de base.

A Utilidade é uma medida composta que integra a toxicidade limitante da dose (DLT) e a resposta à eficácia para quantificar o equilíbrio global benefício-risco de cada grupo de dose.

Durante o ensaio, o valor de Utilidade de cada grupo de dose é calculado dinamicamente utilizando a plataforma de desenho U-BOIN. Na Fase II, o valor de Utilidade determina a alocação de dose para as coortes subsequentes. Na conclusão do estudo, o grupo de dose com o valor de Utilidade mais elevado é identificado como a dose biológica ótima.

O Patient Global Impression of Change (PGI-C) é uma escala reportada pelo paciente que avalia a perceção de alteração no estado geral após tratamento.

Intervalo de pontuação: 1-7 Pontuações mais baixas indicam maior melhoria

A Impressão Clínica Global de Mudança (CGI-C) é uma escala avaliada por clínicos que avalia a mudança geral no estado clínico do paciente.

Intervalo de pontuação: 1-7 Pontuações mais baixas indicam maior melhoria

A Pontuação de Coreia da UHDRS avalia a gravidade dos movimentos coreiformes.

Intervalo de pontuação: 0-28 Pontuações mais altas indicam coreia mais grave

O Teste de Símbolos e Dígitos (SDMT) é uma avaliação cognitiva da velocidade de processamento e atenção.

Intervalo de pontuação: 0-110 (número de correspondências corretas em 90 segundos)

Pontuações mais altas indicam uma melhor função cognitiva

O Teste de Associação Oral Controlada (COWAT) avalia a fluência verbal e a função executiva.

Intervalo de pontuação: 0-ilimitado (número total de palavras geradas em três tentativas, cada uma com 60 segundos)

Pontuações mais elevadas indicam melhor fluência verbal e função executiva

O Teste de Interferência de Stroop avalia a inibição cognitiva e a função executiva.

Intervalo de pontuação: 0-ilimitado (número de respostas corretas na tarefa de interferência dentro de um limite de tempo)

Pontuações mais elevadas indicam uma melhor função cognitiva

A Escala de Independência Funcional avalia o nível de independência de um paciente nas atividades diárias.

Intervalo de pontuação: 0-100

Pontuações mais altas indicam maior independência

A escala de Capacidade Funcional Total (TFC) é um componente da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS) que avalia a capacidade funcional.

Intervalo de pontuação: 0-13

Pontuações mais altas indicam melhor capacidade funcional

A Pontuação de Avaliação Funcional é um componente da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS) que avalia a capacidade do paciente para realizar tarefas específicas.

Intervalo de pontuação: 0-25

Pontuações mais elevadas indicam uma melhor capacidade funcional

A enolase específica neuronal (NSE) sérica é um biomarcador de lesão neuronal.

Unidade de medida: ng/mL

Níveis mais elevados indicam maior dano neuronal