Benmelstobart mais Anlotinib Combinado com SBRT para Doentes com Carcinoma Hepatocelular que Falharam Terapia Alvo de Primeira Linha

Critérios de Inclusão:

1. Os doentes participaram voluntariamente no estudo, assinaram o consentimento informado e a adesão foi boa.
2. Idade >=18 anos, masculino ou feminino;
3. Doentes com CHC confirmado histologicamente ou diagnosticado clinicamente, e a doença não é adequada para cirurgia radical;
4. Doentes com CHC oligometastático que falharam na terapêutica combinada prévia alvo-imunoterapia com tratamento de primeira linha. Oligometástases são definidas como o número de órgãos metastáticos ≤2 e o número total de metástases <=5, e as oligometástases são adequadas para tratamento com SBRT.
5. Pontuação da função hepática de Child-Pugh <=7;
6. Pontuação ECOG de 0-1;
7. Tempo de sobrevivência esperado antes do início do medicamento do estudo >=12 semanas;
8. Pelo menos uma lesão mensurável (o diâmetro longo da lesão mensurável na TC espiral com contraste ou na RM com contraste >=10mm ou o diâmetro curto do gânglio linfático aumentado >=15mm de acordo com RECISTv1.1; uma lesão que foi tratada com radioterapia prévia pode ser considerada como lesão alvo após progressão definida de acordo com os critérios RECISTv1.1);
9. Os seguintes testes laboratoriais realizados dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento confirmaram que a função da medula óssea, fígado e rins do doente cumpria os seguintes requisitos para participação no estudo: 1) hemoglobina >=80 g/L (que pode ser mantida ou excedida por transfusão); 2) contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >=1,5×10^9; 3) contagem de plaquetas >=50×10^9/mm3; 4) Bilirrubina total <=1,5 vezes o limite superior do normal; 5) alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase <=2,5 vezes o limite superior do normal (LSN); 6) creatinina <=1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); E depuração de creatinina >=60ml/min; 7) rácio internacional normalizado (INR) do tempo de protrombina <=1,5 em doentes sem terapêutica anticoagulante prévia; Tempo de tromboplastina parcial (TTP)<=1,5 vezes o limite superior do normal; 8) se o HBV-DNA for detetável, a terapêutica antiviral deve ser iniciada antes da inclusão; 9) Se o HCV-RNA for detetável, a terapêutica antiviral deve ser iniciada antes da inclusão.
10. Mulheres em idade fértil: devem concordar em abster-se de relações sexuais (relações heterossexuais) ou usar um método de contraceção fiável e eficaz durante pelo menos 120 dias desde o momento do consentimento informado por escrito até à administração da última dose do medicamento do estudo. Um teste sérico de HCG teve de ser negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo; E não devem estar a amamentar. As mulheres foram consideradas férteis se tivessem menstruado, ainda não tivessem atingido um estado pós-menopáusico (>=12 meses de ausência contínua de menstruação, sem outra causa identificada além da menopausa), e não tivessem sido submetidas a procedimentos de esterilização (por exemplo, histerectomia, ligadura tubária bilateral, ou ooforectomia bilateral).
11. Doentes masculinos cuja parceira era uma mulher em idade fértil tiveram de concordar em abster-se de sexo ou usar um método de contraceção fiável e eficaz durante pelo menos 120 dias desde o momento do consentimento informado por escrito até à administração da última dose do medicamento do estudo. Os doentes masculinos também tiveram de concordar em não doar esperma durante o mesmo período. Os sujeitos masculinos cuja parceira estava grávida foram obrigados a usar preservativo.

Critérios de Exclusão:

1. Colangiocarcinoma conhecido, CHC sarcomatoide, carcinoma de células mistas e carcinoma de células fibrolamelares. Outros tumores malignos ativos além do CHC dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. Os tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro da bexiga superficial, cancro da próstata in situ, cancro do colo do útero in situ, cancro da mama in situ, etc., foram excluídos.
2. Receção prévia de anlotinib ou de um inibidor do ponto de verificação imunológico de anticorpo monoclonal não-PD-1;
3. O intervalo de tempo entre o último uso de medicamento livre de alvo e a inclusão foi inferior a 3 semanas.
4. Doentes que receberam tratamento local prévio (incluindo TACE, ablação, HAIC, ou radioterapia) para a lesão alvo menos de 1 mês antes da inclusão.
5. Doentes a preparar-se para ou que receberam previamente transplante de órgão ou medula óssea alogénico;
6. Ascite moderada ou grave com sintomas clínicos, que requer punção terapêutica, drenagem ou pontuação de Child-Pugh >2 (exceto para doentes com pequena quantidade de ascite na imagem mas sem sintomas clínicos); Derrame pleural e derrame pericárdico não controlados ou de quantidade moderada ou superior;
7. História de hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo ou uma tendência definida para hemorragia gastrointestinal, como: Doentes com risco de hemorragia ou varizes esofagogástricas graves, lesões ulcerativas gastrointestinais ativas locais, e sangue oculto nas fezes persistentemente positivo foram excluídos (doentes com sangue oculto nas fezes positivo na linha de base poderiam ser reexaminados, e doentes com sangue oculto nas fezes positivo após reexame requeriam esofagogastroduodenoscopia (EGD). Doentes com varizes esofagogástricas com risco de hemorragia foram excluídos).
8. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, ou abcesso abdominal dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo;
9. Hemorragia conhecida herdada ou adquirida (por exemplo, coagulopatia) ou trombofilia, como em doentes com hemofilia;
10. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de um anticoagulante ou agente trombolítico oral ou injetável em dose completa para fins terapêuticos (uso profilático de aspirina em baixa dose e heparina de baixo peso molecular foi permitido);
11. Atualmente a usar ou recentemente a usar (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) aspirina (> 325 mg/dia (dose máxima antiplaquetária) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol; Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), embolia pulmonar, etc., ocorreram dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
12. Existem sintomas clínicos cardíacos ou doenças não bem controladas, como: (1) de acordo com os critérios da Associação do Coração de Nova Iorque (NYHA) (ver Anexo 5) disfunção cardíaca de grau II ou superior ou exame ecocardiográfico: Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% (2) angina instável (3) enfarte do miocárdio dentro de 1 ano antes do tratamento do estudo (4) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer tratamento ou intervenção (5) QTc > 450ms (masculino); QTc > 470ms (feminino) (intervalo QTc foi calculado com a fórmula de Fridericia; se QTc fosse anormal, três testes consecutivos poderiam ser realizados com um intervalo de 2 minutos, e o valor médio foi calculado);
13. Hipertensão que não é bem controlada com medicação anti-hipertensora (pressão arterial sistólica >=140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg) (com base na média de >=2 leituras), e o uso de tratamento anti-hipertensor para atingir estes parâmetros é permitido; História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
14. Doença vascular maior dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparação manual ou trombose arterial periférica recente);
15. Feridas graves, não cicatrizadas ou deiscência e úlceras ativas ou fraturas ósseas não tratadas;
16. Cirurgia maior (além de diagnóstico) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o estudo;
17. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal;
18. Teve obstrução intestinal e/ou teve sinais clínicos ou sintomas de obstrução GI dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo, incluindo obstrução incompleta relacionada com uma doença pré-existente ou que requer hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral, ou alimentação por sonda: Doentes com obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais/sintomas de obstrução intestinal no diagnóstico inicial foram permitidos a inscrever-se se tratamento definitivo (cirúrgico) foi dado para resolver os sintomas;
19. Evidência de pneumoperitoneu que não poderia ser explicado por paracentese ou procedimentos cirúrgicos recentes;
20. Doença metastática envolvendo uma via aérea maior ou vaso sanguíneo (por exemplo, oclusão completa da veia porta principal ou veia cava devido à invasão tumoral, que foi definida como a confluência da veia esplénica e da veia mesentérica superior ou o ramo da veia porta hepática em ramos esquerdo e direito) ou uma massa tumoral mediastínica grande centralmente localizada (<30mm da crista carinal) foram excluídos. As lesões hepáticas estavam ocupadas em mais de 50%.
21. O doente apresentava metástases do sistema nervoso central ativas sintomáticas ou encefalopatia hepática;
22. Aqueles que tiveram ou estão atualmente a ter pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou uma história prévia de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer terapia com esteroides, ou outra fibrose pulmonar, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia relacionada com medicamentos, pneumonia idiopática, ou evidência de pneumonia ativa ou comprometimento grave da função pulmonar na tomografia computorizada (TC) torácica durante o período de rastreio foram permitidos ter pneumonia por radiação no campo de radiação. Tuberculose ativa;
23. Têm doença autoimune ativa ou uma história de doença autoimune com possível recorrência (incluindo mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo [sujeitos controlados apenas com terapia de substituição hormonal são elegíveis]); Sujeitos com doenças de pele sem tratamento sistémico como vitiligo, psoríase, alopecia, diabetes tipo I controlada tratada com insulina, ou asma que tinha sido completamente aliviada na infância e sem qualquer intervenção na idade adulta foram incluídos. Doentes com asma que requeriam intervenção médica com broncodilatadores foram excluídos.
24. Uso de terapia imunossupressora ou hormonal sistémica para imunossupressão dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo (a uma dose de >10mg/dia de prednisona ou outro equivalente);
25. Uso de indutores fortes de CYP3A4/ CYP2C19 incluindo rifampicina (e os seus análogos) e erva de São João ST. ou inibidores fortes de CYP3A4/ CYP2C19 dentro de 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo;
26. Conhecido por ter uma história de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal ou medicamentos alvo antiangiogénese;
27. Infeção grave dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por infeção, bacteriemia, ou complicações de pneumonia grave; Antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo (doentes a receber antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infeção do trato urinário ou exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crónica eram elegíveis);
28. Doentes com deficiência imunitária congénita ou adquirida (como infeção por VIH);
29. Doentes que receberam medicina tradicional chinesa (MTC) com efeito terapêutico antitumoral menos de duas semanas antes da inclusão (MTC contendo as seguintes ervas, como brucea javanica, semente de Coix, polissacarídeo de lentinus edodes, cantáridas, pele de bui, Astragalus, Kushen, Wu Guteng, Chebulae, icaritina, etc.);
30. Recebeu vacina atenuada viva dentro de 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo;
31. Recebeu outro medicamento de ensaio dentro de 21 dias antes de iniciar o tratamento do estudo;
32. Mulheres grávidas ou a amamentar;
33. De acordo com o julgamento do investigador, o doente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou levar à terminação forçada do estudo, como abuso de álcool, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, anormalidades graves de testes laboratoriais, acompanhadas por fatores familiares ou sociais, que afetarão a segurança do doente.