Origem viral da asma: estudo prospectivo desde a infância até a idade escolar (VINKU2)

Hipótese Principal e Resultados Antecipados

Virologia

1. O rinovírus é um agente causador comum de bronquiolite.
2. A persistência da infecção por rinovírus (ou qualquer vírus) piora o resultado a longo prazo.

3. A dose de inoculação do vírus no momento da sibilância aguda (avaliada semiquantitativamente para rinovírus e vírus sincicial respiratório) está relacionada ao desfecho.

   Imunologia

4. Crianças suscetíveis à sibilância precoce induzida por rinovírus apresentam imunologia alterada (regulação de células T e respostas de interferon) quando comparadas a crianças com sibilância induzida por VSR e crianças com infecção respiratória superior induzida por rinovírus sem sibilância.

5. Esses eventos imunológicos estão relacionados à sibilos recorrentes e ao início da asma.

   Intervenção terapêutica com corticosteroide sistêmico

   Corticosteroide sistêmico em crianças suscetíveis a sibilos precoces induzidos por rinovírus

6. diminui a persistência da infecção por rinovírus
7. diminui a gravidade e as recaídas do primeiro episódio de sibilância e previne sibilos recorrentes e asma,
8. previne a polarização Th2, favorece as respostas Th1 e Treg durante o período de tratamento.

Projeto e tempo

Estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, paralelo, de um centro. O estudo foi iniciado em 6/2007.

Critério de inclusão

Idade 3-23 meses, nascer com >37 semanas, primeiro episódio de sibilância, consentimento informado por escrito do responsável.

Critérios de inclusão para a intervenção e acompanhamento

Rinovírus PCR positivo episódio de sibilância e ainda sinais de sintomas respiratórios inferiores (tosse, respiração ruidosa ou sibilância) no momento do início do medicamento do estudo.

Critérios de Inclusão para Acompanhamento sem Intervenção

Qualquer episódio sibilante negativo para rinovírus.

Critério de exclusão

Doença crônica diferente de atopia, tratamento anterior com corticosteroides sistêmicos ou inalatórios, participação em outro estudo (excluindo estudos de acompanhamento de longo prazo na infância), contato com varicela se previamente intacta, necessidade de tratamento em unidade de terapia intensiva ou compreensão insuficiente do finlandês.

Intervenção

A necessidade de internação será decidida independentemente do estudo por um médico plantonista no pronto-socorro. Hospitalizadas ou não, as crianças elegíveis (sibilos positivos para rinovírus, n=70) serão designadas aleatoriamente (2 listas de randomização separadas: uma para pacientes hospitalizados e outra para pacientes ambulatoriais) de forma duplo-cega para receber prednisolona oral (primeiro dose 2 mg/kg (max 60 mg), então 2 mg/kg/d (max 60 mg/d) em 3 doses divididas por 3 dias, Prednisolon®, comprimidos de 5 mg, Oy Leiras Finland Ab, Helsinki, Finlândia) ou placebo após a obtenção do consentimento informado. A lista de códigos de randomização será armazenada na farmácia do hospital e será revelada somente após todas as crianças terem completado os primeiros 2 meses do estudo. Códigos separados para cada paciente serão armazenados nos prontuários dos pacientes e revelados em caso de emergência. Os comprimidos e as embalagens terão aparência indistinguível da droga ativa (Oy Leiras Finland Ab, Helsinque, Finlândia) e serão fornecidos em recipientes numerados. Os medicamentos do estudo serão administrados por enfermeiras independentes do estudo ou pelos pais. Os comprimidos serão picados e administrados com geleia ou iogurte. Todos os pacientes receberão salbutamol nebulizado 0,15 mg/kg em intervalos de 2 horas durante as primeiras 12 horas, depois em intervalos de 4 horas enquanto estiverem no hospital. Após a alta, beta2-agonistas foram usados ​​sob demanda. Os pacientes receberão antibióticos ou epinefrina nebulizada (em pronto-socorro ou hospital) sob demanda.

Relação risco-benefício

Anteriormente, a eficácia da prednisolona só foi avaliada post-hoc na sibilância precoce induzida por rinovírus em crianças <3 anos de idade. A prevalência de recaídas dentro de 2 meses após a alta foi de 22% no grupo prednisolona e 56% no grupo placebo. Essa observação precisa ser confirmada em um estudo prospectivo randomizado, que é o objetivo do presente estudo. A prednisolona não foi considerada benéfica na sibilância precoce induzida por VSR em muitos estudos e, portanto, não é recomendada para essas crianças. Nenhum dos dois, a prednisolona é usada em infecções do trato respiratório superior sem sibilância. Cursos curtos (até 5 dias) de prednisolona são usados ​​há décadas no tratamento de doenças sibilantes e são bem tolerados. Não há dados de que esta dosagem neste grupo de pacientes possa causar consequências neurológicas de longo prazo semelhantes às do tratamento com corticosteroides sistêmicos em bebês prematuros ventilados mecanicamente que sofrem de síndrome do desconforto respiratório grave.

Tamanho da amostra

O tamanho da amostra necessária para a intervenção será >70 pacientes sibilantes positivos para rinovírus, que incluirá >35 bebês para o grupo prednisolona e >35 bebês para o grupo placebo. Além disso, mais de 200 crianças saudáveis ​​de controle (sem chiado durante os primeiros 2 anos de vida) serão recrutadas e acompanhadas até a idade escolar.

Nosso desfecho primário é a ocorrência de novo episódio de sibilância dentro de 2 meses após a alta. De acordo com nossos dados anteriores sobre o primeiro ou segundo episódio de sibilos induzidos por rinovírus em crianças menores de 3 anos, a prevalência de recaídas dentro de 2 meses após a alta no grupo prednisolona é de 22% e no grupo placebo de 56%. Para manter um erro alfa de 0,05 e um erro beta de 0,20, o tamanho necessário da amostra é de 29 crianças para cada grupo de tratamento para o acompanhamento de 2 meses. Ao avaliar o risco de desenvolvimento de asma aos 6 anos, esperamos que 60% no grupo rinovírus e 18% no grupo VSR desenvolvam asma nessa idade. Esperamos que aproximadamente 10-20% das crianças interrompam o estudo em 6 anos. Assim, são necessárias 35 crianças em cada grupo para acompanhamento até a idade escolar.

Esperamos que aproximadamente 15-25 indivíduos em cada grupo específico de vírus sejam suficientes para revelar diferenças imunológicas ou clinicamente significativas.

Recrutamento

O sujeito do estudo será recrutado no ambulatório do Departamento de Pediatria ou na Ala de Doenças Infecciosas Pediátricas do Hospital Universitário de Turku. O médico/enfermeiro do estudo ou o médico/enfermeiro de plantão conta ao responsável sobre o estudo e fornece informações por escrito sobre o estudo. Depois que o responsável tiver tido tempo suficiente para se familiarizar com o estudo e tiver a oportunidade de pedir, sua assinatura será solicitada no formulário de consentimento informado e o estudo será iniciado.

Descrição dos Métodos de Laboratório para estudo VINKU 2

O protocolo do estudo é apresentado na Tabela 1. Várias análises laboratoriais nos permitirão abordar questões sobre a relação entre infecções virais, regulação de células T, genética, atopia e função pulmonar. O trabalho de laboratório será feito de acordo com os padrões modernos.

Resultados da intervenção

Desfecho primário: A ocorrência e tempo para um novo episódio de sibilância confirmado pelo médico dentro de 2 meses após a alta; número de episódios de sibilância confirmados pelo médico durante os primeiros 12 meses após a alta; diagnósticos de asma durante todo o período do estudo. A asma é definida de acordo com as Diretrizes da NAEPP (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma).

Desfechos secundários: Até 2 semanas após a infecção aguda do trato respiratório, a gravidade dos sintomas (tosse, chiado, respiração ruidosa, falta de ar, rinite) será avaliada em uma escala de 4 graus (0-3, leve 1, moderado 2 e grave 3) pelos pais, bem como o número exato de inalações de broncodilatador utilizadas (diário de sintomas 1). Até 2 meses após a infecção aguda do trato respiratório, os pais registrarão dias com rinite, tosse, respiração ruidosa, sibilância, sintomas noturnos, medicação (broncodilatador, corticosteroide ou antibiótico) e visitas ao médico ou internações por sibilância (diário de sintomas 2 ). Até 12 meses, será registrado o número de consultas ambulatoriais e internações por sibilos e cursos de corticosteróides sistêmicos ou inalatórios (diário 3). Múltiplos marcadores imunológicos e função pulmonar após 24-36 meses e aos 6 anos de idade serão medidos.

Término do estudo

Os critérios para o término do estudo são:

1. O pai ou responsável negligencia as ordens de estudo.
2. O pai ou responsável não deseja continuar o estudo por qualquer motivo.
3. Conclusão do estudo.

Aspectos Éticos

O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário de Turku em 11/2006 e seguirá as regras da revisão atual da Declaração de Helsinque e as diretrizes para pesquisa clínica da União Européia (HE 20/2004). Os pacientes ou responsáveis ​​não receberão nenhum benefício financeiro do estudo. As crianças serão cobertas pelo seguro (potilasvakuutus). Este é um projeto acadêmico e os pesquisadores não têm conflitos de interesse. Os dados do paciente serão confidenciais e não serão compartilhados fora do grupo de pesquisa sem codificação. Todos os desvios do protocolo original serão relatados ao Comitê de Ética do Hospital Universitário de Turku e às autoridades nacionais (Lääkelaitos).

Eventos adversos

Todos os eventos adversos durante a hospitalização serão registrados em uma escala de quatro pontos (0-3) e sua possível relação com o medicamento do estudo será avaliada em uma escala de três pontos (não, possível, provável, Apêndice 4). Os pais serão solicitados a registrar todos os eventos adversos em um diário doméstico de sintomas de duas semanas (Apêndice 5). O investigador deve relatar todos os eventos adversos clinicamente significativos de maneira oportuna e correta às autoridades nacionais (Lääkelaitos), de acordo com a lei nacional, e a Leiras / Diretora de Segurança de Medicamentos, Johanna Kause. Em caso de término prematuro do ensaio, por questões de segurança, o investigador deve redigir um relatório resumido de segurança e encaminhá-lo imediatamente à Leiras e às autoridades nacionais. Em caso de emergência, um envelope lacrado contendo o código de randomização estará disponível no prontuário do paciente no Turku University Hospital e pode ser facilmente aberto.