Estudo de Tivozanib (AV-951) mais FOLFOX6 em indivíduos com câncer colorretal avançado e outros cânceres gastrointestinais

Critério de inclusão:

1. ≥ Homens ou mulheres de 18 anos
2. Câncer colorretal metastático confirmado histologicamente ou citologicamente ou outra malignidade gastrointestinal para a qual a quimioterapia FOLFOX6 é um tratamento padrão. Outros cânceres gastrointestinais incluem, mas não estão limitados a, cânceres de esôfago, gástrico e intestino delgado, apendicular e pancreático-biliar.
3. Doença progressiva documentada
4. Doença mensurável ou avaliável pelo RECIST. (Observação: os indivíduos inscritos na Coorte de Expansão MTD devem ter doença mensurável, de acordo com o RECIST.)
5. Não mais do que 2 regimes de quimioterapia anteriores para doença metastática (isso não inclui quimioterapia adjuvante anterior com fluorouracil e/ou oxaliplatina).

6. Pelo menos 3 semanas desde o tratamento anterior com:

   • Quimioterapia (pelo menos 6 semanas para nitrosouréias, mitomicina C e doxorrubicina lipossomal)
   • Agentes direcionados à via VEGF (por exemplo, bevacizumabe, sunitinibe, sorafenibe, etc.)
   • Outros inibidores de transdução de sinal e anticorpos monoclonais
   • Imunoterapia ou modificadores de resposta biológica
   • Terapia hormonal sistêmica anticancerígena, com exceção de agonistas de LHRH para câncer de próstata
   • Qualquer terapia experimental
7. Resolução de toxicidades associadas à quimioterapia anterior para ≤ Grau 1 (exceto para alopecia de Grau 2)
8. Status de desempenho ECOG ≤ 2 (consulte o Apêndice A) e expectativa de vida ≥ 3 meses
9. Nenhum potencial para engravidar ou uso de contracepção eficaz por todos os indivíduos férteis masculinos e femininos durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Todos os indivíduos devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (incluindo seu parceiro). O controle de natalidade eficaz inclui (a) DIU mais um método de barreira; ou (b) 2 métodos de barreira. Métodos de barreira eficazes são preservativos masculinos ou femininos, diafragmas e espermicidas (cremes ou géis que contêm uma substância química para matar o esperma). Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo.
10. Consentimento informado datado e assinado

Critério de exclusão:

1. Malignidades primárias do SNC ou metástases do SNC clinicamente ativas
2. Malignidades hematológicas (inclui leucemia em qualquer forma, linfoma e mieloma múltiplo)

3. Qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 por mm3
   • Contagem de plaquetas < 100.000 por mm3

4. Qualquer uma das seguintes anormalidades químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × LSN
   • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 x LSN para indivíduos com metástase hepática)
   • GGT > 2,5 x LSN (ou > 5 x LSN para indivíduos com metástase hepática)
   • Fosfatase Alcalina > 2,5 x LSN (ou > 5 x LSN para indivíduos com metástase hepática ou óssea)
   • Albumina sérica < 3,0 g/dL
   • Creatinina > 1,5 × LSN (ou CLCR calculado <50 mL/min/1,73 m2)
   • Proteinúria > 2,5 g/24 horas ou 3+ com vareta de urina
   • Qualquer outra anormalidade laboratorial ≥ Grau 3 no início do estudo (além das listadas acima)

5. Doença cardiovascular significativa, incluindo:

   • Insuficiência ventricular esquerda clinicamente sintomática ativa
   • Hipertensão arterial ativa (pressão diastólica > 100 mmHg). Indivíduos com histórico de hipertensão devem ter recebido doses estáveis ​​de medicamentos anti-hipertensivos por ≥ 4 semanas antes do início do Ciclo 1
   • Hipertensão não controlada: pressão arterial >140/90 mmHg com mais de 2 medicamentos anti-hipertensivos
   • Infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes do início do Ciclo 1
6. Infecção grave/ativa ou infecção que requer antibióticos parenterais
7. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou procedimento cirúrgico importante dentro de 6 semanas antes do início do Ciclo 1
8. Feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas ósseas
9. Hemoptise em curso ou história de sangramento clinicamente significativo
10. Acidente vascular cerebral nos 12 meses anteriores ao início do Ciclo 1, ou doença vascular periférica com claudicação ao andar menos de 1 quarteirão
11. Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 12 meses anteriores ao início do Ciclo 1 e/ou necessidade contínua de anticoagulação oral ou parenteral em dose total
12. História de reação de hipersensibilidade ≥ Grau 3 com exposição prévia à oxaliplatina
13. Indivíduos com uma segunda malignidade "atualmente ativa" diferente de câncer de pele não melanoma ou câncer de próstata localizado (com PSA estável por pelo menos 3 meses antes do início do Ciclo 1). Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia anti-câncer e são considerados por seus médicos como tendo < 30% de risco de recaída.
14. Doença com risco de vida ou disfunção do sistema orgânico comprometendo a avaliação de segurança
15. Transtorno psiquiátrico não controlado ou estado mental alterado que impede o consentimento informado ou testes necessários
16. Incapacidade de cumprir os requisitos do protocolo
17. Mulheres grávidas ou lactantes
18. Doença de imunossupressão genética ou adquirida concomitante conhecida, como HIV
19. Consumo de preparações/suplementos de ervas (exceto para um suplemento multivitamínico/mineral diário que não contenha componentes de ervas) dentro de 2 semanas antes do início do Ciclo 1

20. Radioterapia prévia:

    • Radioterapia local (envolvendo ≤ 25% da medula óssea) dentro de 2 semanas antes do início do Ciclo 1
    • Radioterapia cranioespinhal dentro de 3 meses antes do início do Ciclo 1
    • Radioterapia para: todo o abdome ou pelve, todos os pulmões, > 25% da medula óssea ou irradiação total do corpo dentro de 6 meses antes do início do Ciclo 1