Studie tivozanibu (AV-951) plus FOLFOX6 u subjektů s pokročilým kolorektálním karcinomem a jinými gastrointestinálními karcinomy

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18leté muži nebo ženy
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom nebo jiná gastrointestinální malignita, pro kterou je standardní léčbou chemoterapie FOLFOX6. Jiné gastrointestinální rakoviny zahrnují, aniž by byl výčet omezující, rakovinu jícnu, žaludku a tenkého střeva, apendixu a pankreato-biliární rakoviny.
3. Zdokumentované progresivní onemocnění
4. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST. (Poznámka: Subjekty zapsané do expanzní kohorty MTD musí mít podle RECIST měřitelné onemocnění.)
5. Ne více než 2 předchozí chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění (To nezahrnuje předchozí adjuvantní chemoterapii fluorouracilem a/nebo oxaliplatinou.)

6. Nejméně 3 týdny od předchozí léčby:

   • Chemoterapie (nejméně 6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin C a lipozomální doxorubicin)
   • Látky zacílené na dráhu VEGF (např. bevacizumab, sunitinib, sorafenib atd.)
   • Další inhibitory přenosu signálu a monoklonální protilátky
   • Imunoterapie nebo modifikátory biologické odpovědi
   • Systémová hormonální protinádorová léčba, s výjimkou LHRH agonistů pro karcinom prostaty
   • Jakákoli experimentální terapie
7. Zmírnění toxicit spojených s předchozí chemoterapií na ≤ 1. stupeň (kromě alopecie 2. stupně)
8. Stav výkonnosti ECOG ≤ 2 (viz Příloha A) a očekávaná délka života ≥ 3 měsíce
9. Žádný plodný potenciál nebo použití účinné antikoncepce všemi fertilními mužskými a ženskými subjekty během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Všechny subjekty musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (včetně svého partnera). Účinná antikoncepce zahrnuje (a) IUD plus jednu bariérovou metodu; nebo (b) 2 bariérové ​​metody. Účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie). Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné.
10. Datovaný a podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Primární malignity CNS nebo klinicky aktivní metastázy CNS
2. Hematologické malignity (zahrnuje leukémii v jakékoli formě, lymfom a mnohočetný myelom)

3. Jakákoli z následujících hematologických abnormalit:

   • Hemoglobin < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500 na mm3
   • Počet krevních destiček < 100 000 na mm3

4. Jakákoli z následujících chemických abnormalit séra:

   • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN
   • AST nebo ALT > 2,5 x ULN (nebo > 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami)
   • GMT > 2,5 x ULN (nebo > 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami)
   • Alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN (nebo > 5 x ULN u subjektů s metastázami v játrech nebo kostech)
   • Sérový albumin < 3,0 g/dl
   • Kreatinin > 1,5 × ULN (nebo vypočtené CLCR <50 ml/min/1,73 m2)
   • Proteinurie > 2,5 g/24 hodin nebo 3+ s močovou měrkou
   • Jakákoli jiná výchozí laboratorní abnormalita ≥ 3. stupně (jiná než výše uvedená)

5. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   • Aktivní klinicky symptomatické selhání levé komory
   • Aktivní HTN (diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Subjekty s anamnézou hypertenze musely užívat stabilní dávky antihypertenziv po dobu ≥ 4 týdnů před začátkem cyklu 1
   • Nekontrolovaná hypertenze: Krevní tlak > 140/90 mmHg při více než 2 antihypertenzních lécích
   • Infarkt myokardu během 3 měsíců před začátkem cyklu 1
6. Závažná/aktivní infekce nebo infekce vyžadující parenterální antibiotika
7. Nedostatečné zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo velkého chirurgického zákroku během 6 týdnů před začátkem cyklu 1
8. Nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny kostí
9. Probíhající hemoptýza nebo anamnéza klinicky významného krvácení
10. Cévní mozková příhoda během 12 měsíců před začátkem cyklu 1 nebo onemocnění periferních cév s klaudikací při chůzi kratší než 1 blok
11. Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 12 měsíců před začátkem cyklu 1 a/nebo pokračující potřeba plné dávky perorální nebo parenterální antikoagulace
12. Anamnéza hypersenzitivní reakce ≥ 3. stupně po předchozí expozici oxaliplatině
13. Subjekty s "aktuálně aktivní" druhou malignitou jinou než nemelanomová rakovina kůže nebo lokalizovaná rakovina prostaty (se stabilním PSA po dobu alespoň 3 měsíců před začátkem cyklu 1). Subjekty se nepovažují za „momentálně aktivní“ maligní onemocnění, pokud dokončily protirakovinnou terapii a jejich lékař je považuje za <30% riziko relapsu.
14. Život ohrožující onemocnění nebo dysfunkce orgánového systému ohrožující hodnocení bezpečnosti
15. Nekontrolovaná psychiatrická porucha nebo změněný duševní stav vylučující informovaný souhlas nebo nezbytné testování
16. Neschopnost splnit požadavky protokolu
17. Těhotné nebo kojící ženy
18. Známé souběžné genetické nebo získané onemocnění potlačující imunitu, jako je HIV
19. Konzumace rostlinných přípravků/doplňků (kromě denního multivitaminového/minerálního doplňku neobsahujícího bylinné složky) během 2 týdnů před začátkem 1. cyklu

20. Předchozí radioterapie:

    • Lokální radiační terapie (zahrnující ≤ 25 % kostní dřeně) během 2 týdnů před začátkem cyklu 1
    • Kraniospinální radioterapie během 3 měsíců před začátkem cyklu 1
    • Radioterapie: celého břicha nebo pánve, celých plic, > 25 % kostní dřeně nebo ozáření celého těla během 6 měsíců před začátkem cyklu 1