Studio su Tivozanib (AV-951) più FOLFOX6 in soggetti con carcinoma colorettale avanzato e altri tumori gastrointestinali

Criterio di inclusione:

1. ≥ 18 anni maschi o femmine
2. Cancro colorettale metastatico confermato istologicamente o citologicamente o altra neoplasia gastrointestinale per la quale la chemioterapia FOLFOX6 è un trattamento standard. Altri tumori gastrointestinali includono, ma non sono limitati a, tumori esofagei, gastrici e dell'intestino tenue, appendicolari e pancreatico-biliari.
3. Malattia progressiva documentata
4. Malattia misurabile o valutabile da RECIST. (Nota: i soggetti arruolati nella MTD Expansion Cohort devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST.)
5. Non più di 2 precedenti regimi chemioterapici per malattia metastatica (Questo non include la precedente chemioterapia adiuvante con fluorouracile e/o oxaliplatino).

6. Almeno 3 settimane dal precedente trattamento con:

   • Chemioterapia (almeno 6 settimane per nitrosouree, mitomicina C e doxorubicina liposomiale)
   • Agenti che prendono di mira la via del VEGF (p. es., bevacizumab, sunitinib, sorafenib, ecc.)
   • Altri inibitori della trasduzione del segnale e anticorpi monoclonali
   • Immunoterapia o modificatori della risposta biologica
   • Terapia antitumorale ormonale sistemica, ad eccezione degli agonisti LHRH per il cancro alla prostata
   • Qualsiasi terapia sperimentale
7. Risoluzione delle tossicità associate a precedente chemioterapia a ≤ Grado 1 (ad eccezione dell'alopecia di Grado 2)
8. Performance status ECOG ≤ 2 (vedi Appendice A) e aspettativa di vita ≥ 3 mesi
9. Nessun potenziale fertile o uso di una contraccezione efficace da parte di tutti i soggetti fertili di sesso maschile e femminile durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutti i soggetti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (compreso il loro partner). Il controllo delle nascite efficace include (a) IUD più un metodo di barriera; o (b) 2 metodi di barriera. Metodi di barriera efficaci sono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel che contengono una sostanza chimica per uccidere lo sperma). I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio.
10. Consenso informato datato e firmato

Criteri di esclusione:

1. Neoplasie primarie del SNC o metastasi del SNC clinicamente attive
2. Neoplasie ematologiche (include leucemia in qualsiasi forma, linfoma e mieloma multiplo)

3. Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche:

   • Emoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 per mm3
   • Conta piastrinica < 100.000 per mm3

4. Qualsiasi delle seguenti anomalie chimiche del siero:

   • Bilirubina totale > 1,5 × ULN
   • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche)
   • GGT > 2,5 x ULN (o > 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche)
   • Fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN (o > 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche o ossee)
   • Albumina sierica < 3,0 g/dL
   • Creatinina > 1,5 × ULN (o CLCR calcolato <50 mL/min/1,73 mq)
   • Proteinuria > 2,5 g/24 ore o 3+ con dipstick urinario
   • Qualsiasi altra anomalia di laboratorio di grado ≥ 3 al basale (diversa da quelle sopra elencate)

5. Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

   • Insufficienza ventricolare sinistra clinicamente sintomatica attiva
   • HTN attivo (pressione diastolica > 100 mmHg). I soggetti con una storia di ipertensione devono aver assunto dosi stabili di farmaci antipertensivi per ≥ 4 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1
   • Ipertensione incontrollata: pressione sanguigna >140/90 mmHg con più di 2 farmaci antipertensivi
   • Infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'inizio del Ciclo 1
6. Infezione grave/attiva o infezione che richiede antibiotici parenterali
7. Recupero inadeguato da qualsiasi procedura chirurgica precedente o procedura chirurgica maggiore entro 6 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1
8. Ferite non rimarginate, ulcere o fratture ossee
9. Emottisi in corso o anamnesi di sanguinamento clinicamente significativo
10. Incidente cerebrovascolare entro 12 mesi prima dell'inizio del Ciclo 1, o malattia vascolare periferica con claudicatio nel camminare per meno di 1 isolato
11. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 12 mesi precedenti l'inizio del Ciclo 1 e/o continua necessità di terapia anticoagulante orale o parenterale a dose piena
12. Storia di reazione di ipersensibilità di grado ≥ 3 con precedente esposizione a oxaliplatino
13. Soggetti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma o dal carcinoma prostatico localizzato (con PSA stabile per almeno 3 mesi prima dell'inizio del Ciclo 1). I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia antitumorale e sono considerati dal loro medico a rischio < 30% di recidiva.
14. Malattia potenzialmente letale o disfunzione del sistema di organi che compromette la valutazione della sicurezza
15. Disturbo psichiatrico non controllato o stato mentale alterato che preclude il consenso informato o i test necessari
16. Incapacità di rispettare i requisiti del protocollo
17. Donne in gravidanza o in allattamento
18. Malattia da immunosoppressione genetica o acquisita concomitante nota, come l'HIV
19. Consumo di preparati/integratori a base di erbe (ad eccezione di un integratore giornaliero multivitaminico/minerale che non contiene componenti a base di erbe) entro 2 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1

20. Radioterapia precedente:

    • Radioterapia locale (che coinvolge ≤ 25% del midollo osseo) entro 2 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1
    • Radioterapia craniospinale entro 3 mesi prima dell'inizio del Ciclo 1
    • Radioterapia a: intero addome o pelvi, polmoni interi, > 25% del midollo osseo o irradiazione corporea totale entro 6 mesi prima dell'inizio del Ciclo 1