Estudio de Tivozanib (AV-951) más FOLFOX6 en sujetos con cáncer colorrectal avanzado y otros cánceres gastrointestinales

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 años hombres o mujeres
2. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente u otra neoplasia maligna gastrointestinal para la cual la quimioterapia FOLFOX6 es un tratamiento estándar. Otros cánceres gastrointestinales incluyen, pero no se limitan a, cánceres de esófago, gástrico e intestino delgado, apéndice y páncreas-biliar.
3. Enfermedad progresiva documentada
4. Enfermedad medible o evaluable por RECIST. (Nota: los sujetos inscritos en la cohorte de expansión de MTD deben tener una enfermedad medible, según RECIST).
5. No más de 2 regímenes de quimioterapia previos para enfermedad metastásica (esto no incluye quimioterapia adyuvante previa con fluorouracilo y/u oxaliplatino).

6. Al menos 3 semanas desde el tratamiento previo con:

   • Quimioterapia (al menos 6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C y doxorrubicina liposomal)
   • Agentes dirigidos a la vía VEGF (p. ej., bevacizumab, sunitinib, sorafenib, etc.)
   • Otros inhibidores de la transducción de señales y anticuerpos monoclonales
   • Inmunoterapia o modificadores de la respuesta biológica
   • Terapia anticancerosa hormonal sistémica, con la excepción de los agonistas LHRH para el cáncer de próstata
   • Cualquier terapia experimental
7. Resolución de toxicidades asociadas con quimioterapia previa a ≤ Grado 1 (excepto alopecia de Grado 2)
8. Estado funcional ECOG ≤ 2 (ver Apéndice A) y esperanza de vida ≥ 3 meses
9. Ninguna posibilidad de procrear o uso de métodos anticonceptivos efectivos por parte de todos los sujetos fértiles masculinos y femeninos durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Todos los sujetos deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (incluida su pareja). El control de la natalidad efectivo incluye (a) DIU más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera efectivos son los condones masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen una sustancia química para matar los espermatozoides). Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio.
10. Consentimiento informado fechado y firmado

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas primarias del SNC o metástasis clínicamente activas del SNC
2. Neoplasias malignas hematológicas (incluye leucemia en cualquier forma, linfoma y mieloma múltiple)

3. Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

   • Hemoglobina < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 100.000 por mm3

4. Cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas:

   • Bilirrubina total > 1,5 × LSN
   • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática)
   • GGT > 2,5 x ULN (o > 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática)
   • Fosfatasa alcalina > 2,5 x ULN (o > 5 x ULN para sujetos con metástasis ósea o hepática)
   • Albúmina sérica < 3,0 g/dL
   • Creatinina > 1,5 × LSN (o CLCR calculado < 50 ml/min/1,73 m2)
   • Proteinuria > 2,5 g/24 horas o 3+ con tira reactiva de orina
   • Cualquier otra anomalía de laboratorio de grado ≥ 3 al inicio del estudio (distinta de las enumeradas anteriormente)

5. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

   • Insuficiencia ventricular izquierda clínicamente sintomática activa
   • HTA activa (presión arterial diastólica > 100 mmHg). Los sujetos con antecedentes de hipertensión deben haber recibido dosis estables de fármacos antihipertensivos durante ≥ 4 semanas antes del inicio del Ciclo 1
   • Hipertensión no controlada: presión arterial >140/90 mmHg con más de 2 medicamentos antihipertensivos
   • Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al inicio del Ciclo 1
6. Infección grave/activa o infección que requiere antibióticos parenterales
7. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del Ciclo 1
8. Heridas no cicatrizadas, úlceras o fracturas óseas.
9. Hemoptisis en curso o antecedentes de sangrado clínicamente significativo
10. Accidente cerebrovascular dentro de los 12 meses previos al inicio del Ciclo 1, o enfermedad vascular periférica con claudicación al caminar menos de 1 cuadra
11. Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 12 meses anteriores al inicio del Ciclo 1 y/o necesidad continua de anticoagulación oral o parenteral en dosis completa
12. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad de grado ≥ 3 con exposición previa a oxaliplatino
13. Sujetos con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" que no sea cáncer de piel no melanoma o cáncer de próstata localizado (con PSA estable durante al menos 3 meses antes del inicio del Ciclo 1). No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia contra el cáncer y su médico considera que tienen un riesgo de recaída < 30 %.
14. Enfermedad potencialmente mortal o disfunción del sistema de órganos que compromete la evaluación de seguridad
15. Trastorno psiquiátrico no controlado o estado mental alterado que impide el consentimiento informado o las pruebas necesarias
16. Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
17. Mujeres embarazadas o lactantes
18. Enfermedad de supresión inmunológica adquirida o genética concomitante conocida, como el VIH
19. Consumo de preparaciones/suplementos a base de hierbas (excepto un suplemento multivitamínico/mineral diario que no contenga componentes a base de hierbas) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del Ciclo 1

20. Radioterapia previa:

    • Radioterapia local (que involucra ≤ 25 % de la médula ósea) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del ciclo 1
    • Radioterapia craneoespinal en los 3 meses anteriores al inicio del Ciclo 1
    • Radioterapia a: abdomen o pelvis completos, pulmones completos, > 25 % de la médula ósea o irradiación corporal total dentro de los 6 meses anteriores al inicio del Ciclo 1