Studie zu Tivozanib (AV-951) plus FOLFOX6 bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs und anderen gastrointestinalen Krebsarten

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18-jährige Männer oder Frauen
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter Darmkrebs oder andere gastrointestinale Malignome, für die eine FOLFOX6-Chemotherapie eine Standardbehandlung ist. Andere Magen-Darm-Krebsarten schließen Ösophagus-, Magen- und Dünndarm-, Blinddarm- und Bauchspeicheldrüsen-Gallenkrebs ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
3. Dokumentierte fortschreitende Krankheit
4. Messbare oder auswertbare Krankheit nach RECIST. (Hinweis: Probanden, die in die MTD-Erweiterungskohorte aufgenommen werden, müssen gemäß RECIST eine messbare Krankheit haben.)
5. Nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapieschemata für metastasierende Erkrankungen (Dies schließt keine vorherige adjuvante Chemotherapie mit Fluorouracil und/oder Oxaliplatin ein.)

6. Mindestens 3 Wochen seit vorheriger Behandlung mit:

   • Chemotherapie (mindestens 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C und liposomales Doxorubicin)
   • Wirkstoffe, die auf den VEGF-Signalweg abzielen (z. B. Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib usw.)
   • Andere Signaltransduktionshemmer und monoklonale Antikörper
   • Immuntherapie oder biologische Reaktionsmodifikatoren
   • Systemische Hormontherapie gegen Krebs, mit Ausnahme von LHRH-Agonisten bei Prostatakrebs
   • Jede experimentelle Therapie
7. Auflösung von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie auf ≤ Grad 1 (außer Alopezie Grad 2)
8. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang A) und Lebenserwartung ≥ 3 Monate
9. Kein gebärfähiges Potenzial oder Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung durch alle fruchtbaren männlichen und weiblichen Probanden während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Alle Probanden müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (einschließlich ihres Partners). Eine wirksame Empfängnisverhütung umfasst (a) IUP plus eine Barrieremethode; oder (b) 2 Barrieremethoden. Wirksame Barrieremethoden sind Kondome für Männer oder Frauen, Diaphragmen und Spermizide (Cremes oder Gele, die eine Chemikalie zum Abtöten von Spermien enthalten). Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet.
10. Datierte und unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Primäre ZNS-Malignome oder klinisch aktive ZNS-Metastasen
2. Hämatologische Malignome (einschließlich Leukämie in jeder Form, Lymphom und multiplem Myelom)

3. Jede der folgenden hämatologischen Anomalien:

   • Hämoglobin < 9,0 g/dl
   • ANC < 1500 pro mm3
   • Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3

4. Jede der folgenden Anomalien der Serumchemie:

   • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN
   • AST oder ALT > 2,5 x ULN (oder > 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
   • GGT > 2,5 x ULN (oder > 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen)
   • Alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN (oder > 5 x ULN bei Patienten mit Leber- oder Knochenmetastasen)
   • Serumalbumin < 3,0 g/dl
   • Kreatinin > 1,5 × ULN (oder berechneter CLCR < 50 ml/min/1,73 m2)
   • Proteinurie > 2,5 g/24 Stunden oder 3+ mit Urinteststreifen
   • Jede andere Laboranomalie ≥ Grad 3 zu Studienbeginn (mit Ausnahme der oben aufgeführten)

5. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

   • Aktives klinisch symptomatisches linksventrikuläres Versagen
   • Aktive HTN (diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Patienten mit Hypertonie in der Anamnese müssen vor Beginn von Zyklus 1 ≥ 4 Wochen lang stabile Dosen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln erhalten haben
   • Unkontrollierte Hypertonie: Blutdruck > 140/90 mmHg bei mehr als 2 blutdrucksenkenden Medikamenten
   • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Beginn von Zyklus 1
6. Schwere/aktive Infektion oder Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
7. Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn von Zyklus 1
8. Nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
9. Anhaltende Hämoptyse oder klinisch signifikante Blutungen in der Vorgeschichte
10. Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 12 Monaten vor Beginn von Zyklus 1 oder periphere Gefäßerkrankung mit Claudicatio beim Gehen von weniger als 1 Block
11. Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 12 Monaten vor Beginn von Zyklus 1 und/oder anhaltender Bedarf an oraler oder parenteraler Antikoagulation in voller Dosis
12. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion ≥ Grad 3 mit vorheriger Exposition gegenüber Oxaliplatin
13. Probanden mit einer „derzeit aktiven“ zweiten Malignität, die kein Nicht-Melanom-Hautkrebs oder lokalisierter Prostatakrebs ist (mit stabilem PSA für mindestens 3 Monate vor Beginn von Zyklus 1). Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie eine Anti-Krebs-Therapie abgeschlossen haben und von ihrem Arzt ein Rückfallrisiko von < 30 % angenommen wird.
14. Lebensbedrohliche Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die die Sicherheitsbewertung beeinträchtigt
15. Unkontrollierte psychiatrische Störung oder veränderter Geisteszustand, die eine Einverständniserklärung oder notwendige Tests ausschließen
16. Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten
17. Schwangere oder stillende Frauen
18. Bekannte begleitende genetische oder erworbene Immunsuppressionserkrankung wie HIV
19. Konsum von pflanzlichen Präparaten/Nahrungsergänzungsmitteln (mit Ausnahme eines täglichen Multivitamin-/Mineralstoffergänzungsmittels, das keine pflanzlichen Komponenten enthält) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn von Zyklus 1

20. Vorherige Strahlentherapie:

    • Lokale Strahlentherapie (inklusive ≤ 25 % des Knochenmarks) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn von Zyklus 1
    • Kraniospinale Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn von Zyklus 1
    • Strahlentherapie von: ganzem Abdomen oder Becken, ganzer Lunge, > 25 % des Knochenmarks oder Ganzkörperbestrahlung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn von Zyklus 1