Dose Múltipla de Ciprofloxacina para Cólera em Adultos

A cólera é causada pela infecção do intestino humano com Vibrio cholerae O1 ou V. cholerae O139. É um grande problema de saúde em muitos países em desenvolvimento, incluindo Bangladesh.1 A importância da cólera como um problema de saúde pública mundial é evidente pelo grande número de países afetados por epidemias de cólera.2 Dados do sistema de Vigilância de Doenças Diarreicas do Hospital de Dhaka demonstraram que V. cholera O1 foi o patógeno isolado com mais frequência (617/2.068 ou seja, 30%) em pacientes atendidos no hospital com doenças diarreicas em 2006. Extrapolando o número de pacientes inscritos no sistema de vigilância, estimamos que mais de 30.000 do total de 106.531 pacientes atendidos no hospital em 2006 tinham cólera - um número enorme de pacientes.

Como outras doenças diarréicas, a prevenção e o tratamento da desidratação usando fluidos orais e/ou intravenosos apropriados é a base do tratamento da cólera, independentemente da gravidade. No entanto, a terapia antimicrobiana apropriada é uma terapia adjuvante muito útil que reduz a duração da diarreia, o volume das fezes diarreicas (portanto, a quantidade de fluidos orais e intravenosos) e também a duração da excreção fecal do patógeno, V. cholerae O1 e O139 em cerca de 50%. 3-6 Com base nessas observações feitas em numerosos ensaios clínicos, recomenda-se o uso rotineiro de uma terapia antimicrobiana apropriada no manejo da cólera grave, tanto em adultos quanto em crianças. Todos os três benefícios, conforme descritos acima, são muito importantes em contextos de restrição de recursos onde a cólera é endêmica e também durante surtos epidêmicos.

A transmissão nosocomial da cólera também tem sido cada vez mais reconhecida como um problema importante,7 e a redução da duração da excreção de Vibrio cholerae nas fezes associada à terapia antimicrobiana apropriada presumivelmente diminuirá a taxa de infecção nosocomial. Por fim, ao encurtar o curso da doença, os pacientes e suas famílias podem retornar mais rapidamente à sua vida normal, diminuindo seu ônus financeiro, o que é de particular relevância para a população socioeconômica desfavorecida que compartilha desproporcionalmente a maior parte do ônus da doença de cólera .

Desde os primeiros ensaios controlados de terapia antimicrobiana para o cólera, quase quatro décadas atrás,3 vários agentes antimicrobianos foram avaliados como úteis no tratamento do cólera. Tetraciclina, cloranfenicol, doxiciclina, furazolidona e sulfametoxazol-trimetoprima demonstraram ser eficazes no tratamento da cólera quando administrados em doses múltiplas por 3 dias.8-14 A tetraciclina e seu congênere de ação prolongada, a doxiciclina, também são eficazes quando administrados em doses orais únicas de 1 ou 2 g e 200 ou 300 mg, respectivamente, em adultos.13, 14 O vômito é um problema comum em associação com a terapia com doxiciclina e o problema é maior quando a doxiciclina é usada na dose de 300 mg (39%) em comparação com a dose de 200 mg (30%); no entanto, a eficácia terapêutica é melhor com a dose mais alta (a duração média da diarreia foi de 32h vs. 40h, respectivamente.14

A resistência antimicrobiana tornou-se agora um problema importante no manejo clínico da cólera. Por exemplo, em 2006, praticamente todas as 683 cepas clínicas de V. cholerae O1 isoladas de pacientes atendidos no Hospital de Dhaka eram multirresistentes com 100% de resistência a ampicilina, furazolidona e cotrimoxazol, 83% a eritromicina e 85% a tetraciclina .15 Todas as cepas de V. cholerae permaneceram suscetíveis à ciprofloxacina pelo teste de disco-difusão, mas no teste E observou-se que sua MIC aumentou de 0,002 µg/ml durante 1993-2003 para 0,250-0,380 µg/ml em 2006

A resistência de V. cholerae a drogas comumente usadas, como tetraciclina, doxiciclina, furazolidona e trimetoprim-sulfametoxazol, também foi relatada na Ásia, África e América Latina,17-20 No início dos anos 90, a crescente prevalência de V. cholerae resistente a antimicrobianos comumente usados no tratamento da cólera (tetraciclina, ampicilina, cotrimoxazol) levou nosso grupo e outros a conduzir uma série de ensaios para identificar novos agentes afetivos para o tratamento da cólera. Avaliamos a ciprofloxacina em adultos e crianças infectadas com V. cholerae O1 e O139 e observamos taxas muito boas de resposta clínica e bacteriológica quando usado em doses múltiplas ou em dose única administrada apenas uma vez.11, 21, 22

A ciprofloxacina, é um membro da classe de medicamentos chamados fluoroquinolonas, que agem bloqueando a ação da DNA girase bacteriana.23 Essa enzima, que não está presente nas células humanas, é responsável pelo superenrolamento do DNA bacteriano, elemento essencial para as funções do DNA.24 Sem a estrutura tridimensional do DNA, a célula é incapaz de se replicar e, portanto, o crescimento bacteriano é rapidamente interrompido. A ciprofloxacina é a mais ativa das 4-quinolonas fluoradas (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina) contra patógenos de diarreia bacteriana in vitro, conforme avaliado por MIC. Tem uma meia-vida sérica relativamente longa.25 Devido aos seus múltiplos mecanismos de excreção, os níveis tóxicos de quinolonas não costumam se acumular no organismo. A experiência sugere que a resistência contra a ciprofloxacina se desenvolve muito mais lentamente do que contra o agente quinolona mais antigo, como o ácido nalidíxico, pois a taxa de mutação espontânea é muito menor e múltiplas mutações são necessárias para conferir resistência franca.26, 27 Aumentos no MIC, no entanto, podem ocorrer com uma única mutação, e esta é a sequência provável que ocorreu entre os isolados de V. cholerae atualmente circulantes em Bangladesh.

Devido à resistência a outros agentes e à suscetibilidade dos isolados à ciprofloxacina in vitro, testes de disco difusão, os Hospitais Dhaka e Matlab do ICDDR, B mudaram sua política de tratamento (início de 2005) para a terapia de dose única de ciprofloxacina para o tratamento da cólera, independentemente dos pacientes ' idade, exceto para cólera em mulheres grávidas. No entanto, médicos experientes do Dhaka Hospital notaram rapidamente uma resposta clínica abaixo do ideal à terapia com ciprofloxacina - maior produção de fezes e hospitalização mais longa. Uma rápida revisão do estudo clínico que publicamos recentemente no New England Journal of Medicine confirmou essas descobertas.28 Nesse estudo, apenas 26 (27%) dos 98 pacientes infectados com V. cholerae O1 tiveram uma resposta clínica ótima à ciprofloxacina em dose única, enquanto apenas 10 (10%) dos 98 pacientes tiveram cura bacteriológica, conforme definido em o protocolo. A determinação eventual de MICs das cepas de V. cholerae desse estudo revelou que a resposta clínica e bacteriológica inferior à ciprofloxacina estava associada a um aumento nos valores de MIC.29 A Tabela 1 abaixo mostra o aumento nos valores de MIC de ciprofloxacina que foram observados durante 1993-1994 quando conduzimos pela primeira vez ensaios clínicos com ciprofloxacina até os anos subsequentes, inclusive em 2005, quando a ciprofloxacina foi introduzida pela primeira vez para uso rotineiro no tratamento de cólera no Hospital de Dhaka. Podemos ver que os MICs médios aumentaram aproximadamente cem vezes entre 1993 e 2006.