Ciprofloxacin multipeldos för vuxna kolera

Kolera orsakas av infektion i den mänskliga tarmen med Vibrio cholerae O1 eller V. cholerae O139. Det är ett stort hälsoproblem i många utvecklingsländer, inklusive Bangladesh.1 Vikten av kolera som ett världsomspännande folkhälsoproblem framgår av det stora antalet länder som drabbats av koleraepidemier.2 Data från övervakningssystemet för diarrésjukdomar på Dhaka-sjukhuset visade att V. cholera O1 var de mest frekvent isolerade patogenerna (617/2 068, dvs. 30 %) hos patienter som gick på sjukhuset med diarrésjukdomar 2006. Genom att extrapolera antalet patienter inskrivna i övervakningssystemet uppskattar vi att över 30 000 av de totalt 106 531 patienter som besökte sjukhuset 2006 hade kolera - ett stort antal patienter.

Liksom andra diarrésjukdomar är förebyggande och hantering av uttorkning med lämpliga orala och/eller intravenösa vätskor grundpelaren i behandlingen av kolera, oavsett svårighetsgrad. Lämplig antimikrobiell terapi är dock en mycket användbar tilläggsterapi som minskar varaktigheten av diarré, volymen av diarréavföring (därav mängden orala och intravenösa vätskor), och även varaktigheten av fekal utsöndring av patogenen V. cholerae O1 och O139 med cirka 50%. 3-6 Baserat på dessa observationer som gjorts i ett flertal kliniska prövningar rekommenderas rutinmässig användning av lämplig antimikrobiell terapi vid behandling av svår kolera, både hos vuxna och barn. Alla tre fördelarna, som beskrivits ovan, är mycket viktiga i miljöer med begränsade resurser där kolera är endemisk och även under epidemiska utbrott.

Nosokomial överföring av kolera har också blivit alltmer erkänd som ett viktigt problem7, och en minskning av utsöndringen av Vibrio cholerae i avföringen i samband med lämplig antimikrobiell terapi kommer förmodligen att minska frekvensen av nosokomial infektion. Slutligen, genom att förkorta sjukdomsförloppet kan patienter och deras familjer snabbare återgå till sitt normala liv, vilket minskar deras ekonomiska börda, vilket är särskilt relevant för socioekonomiskt missgynnade befolkningar som oproportionerligt delar den största delen av sjukdomsbördan från kolera. .

Från tidpunkten för de första kontrollerade försöken med antimikrobiell terapi för kolera, för nästan fyra decennier sedan,3 har ett antal antimikrobiella medel utvärderats vara användbara vid behandling av kolera. Tetracyklin, kloramfenikol, doxycyklin, furazolidon och trimetoprim-sulfametoxazol har alla visat sig vara effektiva vid behandling av kolera när de ges i flera doser under 3 dagar.8-14 Tetracyklin och dess långverkande kongener doxycyklin är också effektiva när de administreras i en enstaka 1 eller 2 g respektive 200 eller 300 mg orala doser till vuxna.13, 14 Kräkningar är ett vanligt problem i samband med doxycyklinbehandling och problemet är större när doxycyklin används i 300 mg dos (39 %) jämfört med när 200 mg dos används (30 %). den terapeutiska effekten är dock bättre med den högre dosen (genomsnittlig varaktighet av diarré var 32 timmar respektive 40 timmar.14

Antimikrobiell resistens har nu blivit ett viktigt problem i den kliniska behandlingen av kolera. Till exempel, under 2006 var praktiskt taget alla 683 kliniska stammar av V. cholerae O1 isolerade från patienter som besökte Dhaka sjukhuset multipelläkemedelsresistenta med 100 % resistens mot ampicillin, furazolidon och co-trimoxazol, 83 % mot erytromycin och 85 % mot tetracyklin .15 Alla V. cholerae-stammar förblev mottagliga för ciprofloxacin genom diskdiffusionstestning, men i E-testet noterades deras MIC att ha ökat från 0,002 µg/ml under 1993-2003 till 0,250-0,380 µg/ml 2006

Resistens hos V. cholerae mot vanliga läkemedel som tetracyklin, doxycyklin, furazolidon och trimetoprim-sulfametoxazol har också rapporterats från Asien, Afrika och Latinamerika,17-20 I början av 1990-talet ökade förekomsten av V. cholerae som är resistenta mot vanliga antimikrobiella medel. vid behandling av kolera (tetracyklin, ampicillin, co-trimoxazol) fick vår grupp och andra att genomföra serier av försök för att identifiera nyare affektiva medel för behandling av kolera. Vi utvärderade ciprofloxacin hos både vuxna och barn infekterade med V. cholerae O1 och O139 och observerade mycket goda frekvenser av både kliniskt och bakteriologiskt svar när det användes i flera doser eller i en enda dos administrerad endast en gång.11, 21, 22

Ciprofloxacin, är en medlem av klassen av läkemedel som kallas fluorokinoloner, som verkar genom att blockera verkan av bakteriellt DNA-gyras.23 Detta enzym, som inte finns i mänskliga celler, är ansvarigt för supercoiling av bakteriellt DNA, ett väsentligt element för DNA-funktioner.24 Utan den tredimensionella DNA-strukturen kan cellen inte replikera, och därför stoppas bakterietillväxten snabbt. Ciprofloxacin är den mest aktiva av de fluorerade 4-kinolonerna (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin) mot bakteriella diarrépatogener in vitro enligt bedömning av MIC. Den har en relativt lång halveringstid i serum.25 På grund av dess många utsöndringsmekanismer ackumuleras vanligtvis inte toxiska nivåer av kinoloner i kroppen. Erfarenhet tyder på att resistens mot ciprofloxacin utvecklas mycket långsammare än mot det äldre kinolonmedlet som nalidixinsyra, eftersom graden av spontan mutation är mycket lägre och flera mutationer krävs för att ge uppriktig resistens.26, 27 Ökning av MIC kan dock inträffa med en enda mutation, och detta är den troliga sekvens som har inträffat bland för närvarande cirkulerande V. cholerae-isolat i Bangladesh.

På grund av resistens mot andra medel och isolatens känslighet för ciprofloxacin in vitro, diskdiffusionstester, Dhaka och Matlab Hospitals of ICDDR, ändrade B sin behandlingspolicy (tidigt 2005) till endosbehandling med ciprofloxacin för behandling av kolera oavsett patienter ålder, förutom kolera hos gravida kvinnor. Erfarna läkare vid Dhaka-sjukhuset noterade dock snabbt suboptimalt kliniskt svar på ciprofloxacinterapi - högre avföringsproduktion och längre sjukhusvistelse. En snabb genomgång av den kliniska studien som vi nyligen publicerade i New England Journal of Medicine bekräftade dessa fynd.28 I den studien upplevde endast 26 (27 %) av 98 patienter som var infekterade med V. cholerae O1 ett optimalt kliniskt svar på engångsdos ciprofloxacin, medan endast 10 (10 %) av de 98 patienterna hade ett bakteriologiskt botemedel, enligt definitionen i protokollet. Eventuell bestämning av MIC för V. cholerae-stammarna från den studien visade att det sämre kliniska och bakteriologiska svaret på ciprofloxacin var associerat med en ökning av MIC-värden.29 Tabell 1 nedan visar ökningen av ciprofloxacin-MIC-värden som observerades under 1993-1994 när vi första gången genomförde kliniska prövningar med ciprofloxacin till efterföljande år, inklusive 2005 när ciprofloxacin först introducerades för rutinmässig användning vid behandling av kolera på Dhaka Hospital. Vi kan se att median-MIC har ökat ungefär hundra gånger mellan 1993 och 2006.