Ciprofloxacin multiple doser til voksne kolera

Kolera er forårsaget af infektion i den menneskelige tarm med Vibrio cholerae O1 eller V. cholerae O139. Det er et stort sundhedsproblem i mange udviklingslande, herunder Bangladesh.1 Betydningen af ​​kolera som et verdensomspændende folkesundhedsproblem fremgår af det store antal lande, der er ramt af koleraepidemier.2 Data fra Diarrheal Disease Surveillance-systemet på Dhaka Hospital viste, at V. cholera O1 var de hyppigst isolerede patogener (617/2.068, dvs. 30%) hos patienter, der gik på hospitalet med diarrésygdomme i 2006. Ved at ekstrapolere antallet af patienter, der er indskrevet i overvågningssystemet, anslår vi, at over 30.000 ud af de i alt 106.531 patienter på hospitalet i 2006 havde kolera - et stort antal patienter.

Ligesom andre diarrésygdomme er forebyggelse og håndtering af dehydrering ved hjælp af passende orale og/eller intravenøse væsker grundpillen i behandlingen af ​​kolera, uanset sværhedsgraden. Men passende antimikrobiel terapi er en meget nyttig supplerende terapi, der reducerer varigheden af ​​diarré, mængden af ​​diarré afføring (dermed mængden af ​​orale og intravenøse væsker), og også varigheden af ​​fæces udskillelse af patogenet, V. cholerae O1 og O139 med ca. 50%. 3-6 Baseret på disse observationer foretaget i adskillige kliniske forsøg anbefales rutinemæssig brug af passende antimikrobiel behandling til behandling af svær kolera, både hos voksne og børn. Alle tre fordele, som beskrevet ovenfor, er meget vigtige i miljøer med begrænsede ressourcer, hvor kolera er endemisk og også under epidemiske udbrud.

Nosokomiel overførsel af kolera er også i stigende grad blevet anerkendt som et vigtigt problem7, og reduktion af varigheden af ​​udskillelse af Vibrio cholerae i afføringen i forbindelse med passende antimikrobiel terapi vil formodentlig nedsætte frekvensen af ​​nosokomiel infektion. Endelig kan patienter og deres familier ved at forkorte sygdomsforløbet hurtigere vende tilbage til deres normale liv, hvilket mindsker deres økonomiske byrde, hvilket er af særlig relevans for socioøkonomisk dårligt stillede befolkning, som uforholdsmæssigt deler størstedelen af ​​sygdomsbyrden fra kolera. .

Fra tidspunktet for de indledende kontrollerede forsøg med antimikrobiel behandling mod kolera, for næsten fire årtier siden,3 er en række antimikrobielle midler blevet vurderet til at være nyttige i behandlingen af ​​kolera. Tetracyclin, chloramphenicol, doxycyclin, furazolidon og trimethoprim-sulfamethoxazol har alle vist sig at være effektive til behandling af kolera, når de gives i flere doser i 3 dage.8-14 Tetracyclin og dets langtidsvirkende congener doxycyclin er også effektive, når de administreres i en enkelt oral dosis på henholdsvis 1 eller 2 g og 200 eller 300 mg til voksne.13, 14 Opkastning er et almindeligt problem i forbindelse med doxycyclinbehandling, og problemet er større, når doxycyclin anvendes i 300 mg dosis (39 %) sammenlignet med, når 200 mg dosis anvendes (30 %); den terapeutiske effekt er dog bedre med den højere dosis (gennemsnitlig varighed af diarré var henholdsvis 32 timer vs. 40 timer.14

Antimikrobiel resistens er nu blevet et vigtigt problem i den kliniske behandling af kolera. I 2006 var praktisk talt alle de 683 kliniske stammer af V. cholerae O1 isoleret fra patienter, der gik på Dhaka-hospitalet, i 2006 multiple lægemiddelresistente med 100 % resistens over for ampicillin, furazolidon og co-trimoxazol, 83 % over for erythromycin og 85 % over for tetracyclin .15 Alle V. cholerae-stammer forblev modtagelige for ciprofloxacin ved diskdiffusionstestning, men i E-testen blev deres MIC noteret at være steget fra 0,002 µg/ml i løbet af 1993-2003 til 0,250-0,380 µg/ml i 2006

Resistens af V. cholerae over for almindeligt anvendte lægemidler såsom tetracyclin, doxycyclin, furazolidon og trimethoprim-sulfamethoxazol er også blevet rapporteret fra Asien, Afrika og Latinamerika,17-20 I begyndelsen af ​​1990'erne stigende forekomst af V. cholerae, der er resistent over for almindeligt anvendte antimikrobielle stoffer. i behandlingen af ​​kolera (tetracyclin, ampicillin, co-trimoxazol) fik vores gruppe og andre til at udføre en række forsøg for at identificere nyere affektive midler til behandling af kolera. Vi evaluerede ciprofloxacin hos både voksne og børn, der var inficeret med V. cholerae O1 og O139, og observerede meget gode frekvenser af både klinisk og bakteriologisk respons, når det blev brugt i flere doser eller i en enkelt dosis administreret kun én gang.11, 21, 22

Ciprofloxacin, er medlem af klassen af ​​lægemidler kaldet fluoroquinoloner, som virker ved at blokere virkningen af ​​bakteriel DNA-gyrase.23 Dette enzym, som ikke er til stede i menneskelige celler, er ansvarligt for supercoiling af bakterielt DNA, et væsentligt element for DNA-funktioner.24 Uden den tredimensionelle DNA-struktur er cellen ude af stand til at replikere, og dermed standses bakterievæksten hurtigt. Ciprofloxacin er den mest aktive af de fluorerede 4-quinoloner (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin) mod bakterielle diarrépatogener in vitro som vurderet af MIC. Det har en relativt lang serumhalveringstid.25 På grund af dets mange udskillelsesmekanismer akkumuleres toksiske niveauer af quinoloner normalt ikke i kroppen. Erfaring tyder på, at resistens mod ciprofloxacin udvikler sig meget langsommere end mod det ældre quinolonmiddel såsom nalidixinsyre, da hastigheden af ​​spontane mutationer er meget lavere, og der kræves flere mutationer for at give ærlig resistens.26, 27 Forøgelser i MIC kan dog forekomme med enkelt mutation, og dette er den sandsynlige sekvens, der er forekommet blandt i øjeblikket cirkulerende V. cholerae-isolater i Bangladesh.

På grund af resistens over for andre midler og isolaternes modtagelighed over for ciprofloxacin in vitro, diskdiffusionstests, Dhaka og Matlab Hospitaler i ICDDR, ændrede B deres behandlingspolitik (begyndelsen af ​​2005) til enkeltdosis ciprofloxacinbehandling til behandling af kolera uanset patienter ' alder, bortset fra kolera hos gravide kvinder. Men erfarne læger på Dhaka Hospital bemærkede hurtigt suboptimal klinisk respons på ciprofloxacin-behandling - højere afføringsproduktion og længere indlæggelse. En hurtig gennemgang af det kliniske studie, som vi for nylig publicerede i New England Journal of Medicine, bekræftede disse resultater.28 I denne undersøgelse oplevede kun 26 (27 %) af 98 patienter, der var inficeret med V. cholerae O1, et optimalt klinisk respons på enkeltdosis ciprofloxacin, mens kun 10 (10 %) af de 98 patienter havde en bakteriologisk helbredelse, som defineret i protokollen. Eventuel bestemmelse af MIC'er af V. cholerae-stammerne fra denne undersøgelse afslørede, at den ringere kliniske og bakteriologiske respons på ciprofloxacin var forbundet med en stigning i MIC-værdier.29 Tabel 1 nedenfor viser stigningen i ciprofloxacin-MIC-værdier, der blev observeret i 1993-1994 da vi første gang udførte kliniske forsøg med ciprofloxacin til de efterfølgende år, herunder i 2005, hvor ciprofloxacin første gang blev introduceret til rutinemæssig brug i behandlingen af ​​kolera på Dhaka Hospital. Vi kan se, at median-MIC'erne er steget cirka hundrede gange mellem 1993 og 2006.