Ciprofloxacine meervoudige dosis voor cholera bij volwassenen

Cholera wordt veroorzaakt door infectie van de menselijke darm met Vibrio cholerae O1 of V. cholerae O139. Het is een groot gezondheidsprobleem in veel ontwikkelingslanden, waaronder Bangladesh.1 Het belang van cholera als wereldwijd probleem voor de volksgezondheid blijkt duidelijk uit het grote aantal landen dat wordt getroffen door cholera-epidemieën.2 Gegevens van het Diarree Disease Surveillance-systeem van het Dhaka Hospital toonden aan dat V. cholera O1 de meest geïsoleerde ziekteverwekker was (617/2.068 ofwel 30%) bij patiënten die het ziekenhuis bezochten met diarree in 2006. Door extrapolatie van het aantal patiënten dat in het surveillancesysteem is opgenomen, schatten we dat meer dan 30.000 van de in totaal 106.531 patiënten die het ziekenhuis in 2006 bezochten, cholera hadden - inderdaad een enorm aantal patiënten.

Net als bij andere diarreeziekten, is het voorkomen en beheersen van uitdroging met behulp van geschikte orale en/of intraveneuze vloeistoffen de steunpilaar bij de behandeling van cholera, ongeacht de ernst ervan. Een geschikte antimicrobiële therapie is echter een zeer nuttige aanvullende therapie die de duur van diarree, het volume van diarree-ontlasting (dus de hoeveelheid orale en intraveneuze vloeistoffen) en ook de duur van fecale excretie van de ziekteverwekker, V. cholerae O1 en O139 met ongeveer 50%. 3-6 Op basis van deze observaties die in tal van klinische onderzoeken zijn gedaan, wordt routinematig gebruik van een geschikte antimicrobiële therapie aanbevolen bij de behandeling van ernstige cholera, zowel bij volwassenen als bij kinderen. Alle drie de voordelen, zoals hierboven beschreven, zijn erg belangrijk in omgevingen met beperkte middelen waar cholera endemisch is en ook tijdens uitbraken van epidemieën.

Ziekenhuisoverdracht van cholera wordt ook steeds meer erkend als een belangrijk probleem,7 en het verkorten van de uitscheidingsduur van Vibrio cholerae in de ontlasting in combinatie met geschikte antimicrobiële therapie zal vermoedelijk het aantal ziekenhuisinfecties verminderen. Ten slotte kunnen patiënten en hun families, door het ziekteverloop te verkorten, sneller terugkeren naar hun normale leven, waardoor hun financiële lasten worden verminderd, wat met name van belang is voor sociaal-economisch achtergestelde bevolkingsgroepen die onevenredig het grootste deel van de ziektelast van cholera dragen .

Sinds de eerste gecontroleerde onderzoeken naar antimicrobiële therapie voor cholera, bijna vier decennia geleden3, is van een aantal antimicrobiële middelen beoordeeld dat ze bruikbaar zijn bij de behandeling van cholera. Tetracycline, chlooramfenicol, doxycycline, furazolidon en trimethoprim-sulfamethoxazol bleken allemaal effectief te zijn bij de behandeling van cholera wanneer ze in meerdere doses gedurende 3 dagen werden gegeven.8-14 Tetracycline en zijn langwerkende congeneer doxycycline zijn ook effectief bij toediening in een enkele orale dosis van respectievelijk 1 of 2 g en 200 of 300 mg bij volwassenen.13, 14 Braken is een veelvoorkomend probleem bij behandeling met doxycycline en het probleem is groter wanneer doxycycline wordt gebruikt in een dosis van 300 mg (39%) vergeleken met wanneer een dosis van 200 mg wordt gebruikt (30%); de therapeutische werkzaamheid is echter beter met de hogere dosis (gemiddelde duur van diarree was respectievelijk 32 uur versus 40 uur).14

Antimicrobiële resistentie is nu een belangrijk probleem geworden bij de klinische behandeling van cholera. In 2006 waren bijvoorbeeld vrijwel alle van de 683 klinische stammen van V. cholerae O1 geïsoleerd uit patiënten die het ziekenhuis van Dhaka bezochten, multiresistent tegen geneesmiddelen met 100% resistentie tegen ampicilline, furazolidon en co-trimoxazol, 83% tegen erytromycine en 85% tegen tetracycline .15 Alle V. cholerae-stammen bleven gevoelig voor ciprofloxacine volgens disc-diffusietesten, maar in de E-test bleek hun MIC te zijn toegenomen van 0,002 µg/ml in de periode 1993-2003 tot 0,250-0,380 µg/ml in 2006

Resistentie van V. cholerae tegen veelgebruikte geneesmiddelen zoals tetracycline, doxycycline, furazolidon en trimethoprim-sulfamethoxazol is ook gemeld uit Azië, Afrika en Latijns-Amerika,17-20 In de vroege jaren 1990 toenemende prevalentie van V. cholerae die resistent is tegen algemeen gebruikte antimicrobiële middelen bij de behandeling van cholera (tetracycline, ampicilline, co-trimoxazol) hebben onze groep en anderen ertoe aangezet een reeks onderzoeken uit te voeren om nieuwere affectieve middelen voor de behandeling van cholera te identificeren. We evalueerden ciprofloxacine bij zowel volwassenen als kinderen die geïnfecteerd waren met V. cholerae O1 en O139, en zagen zeer goede percentages van zowel klinische als bacteriologische respons bij gebruik in meerdere doses of in een enkele dosis die slechts één keer werd toegediend.11, 21, 22

Ciprofloxacine behoort tot de klasse van geneesmiddelen die fluorchinolonen worden genoemd en die werken door de werking van bacterieel DNA-gyrase te blokkeren.23 Dit enzym, dat niet aanwezig is in menselijke cellen, is verantwoordelijk voor supercoiling van bacterieel DNA, een essentieel element voor DNA-functies.24 Zonder de driedimensionale DNA-structuur kan de cel zich niet vermenigvuldigen en wordt de groei van bacteriën snel gestopt. Ciprofloxacine is de meest actieve van de gefluoreerde 4-chinolonen (ciprofloxacine, norfloxacine, ofloxacine) tegen bacteriële diarreepathogenen in vitro zoals beoordeeld door MIC. Het heeft een relatief lange serumhalfwaardetijd.25 Vanwege de vele uitscheidingsmechanismen hopen toxische niveaus van chinolonen zich gewoonlijk niet op in het lichaam. Ervaring suggereert dat resistentie tegen ciprofloxacine zich veel langzamer ontwikkelt dan tegen het oudere chinolonmiddel zoals nalidixinezuur, aangezien de snelheid van spontane mutatie veel lager is en er meerdere mutaties nodig zijn om openlijke resistentie te verlenen.26, 27 Verhogingen van de MIC kunnen echter optreden bij een enkele mutatie, en dit is de waarschijnlijke volgorde die is opgetreden bij de momenteel circulerende V. cholerae-isolaten in Bangladesh.

Vanwege resistentie tegen andere agentia en gevoeligheid van de isolaten voor ciprofloxacine in vitro, schijfdiffusietesten, veranderden Dhaka en Matlab Hospitals of ICDDR, B hun behandelingsbeleid (begin 2005) naar ciprofloxacinetherapie met een enkele dosis voor de behandeling van cholera, ongeacht de patiënt ' leeftijd, behalve cholera bij zwangere vrouwen. Ervaren artsen in het ziekenhuis van Dhaka merkten echter al snel een suboptimale klinische respons op de behandeling met ciprofloxacine op: hogere ontlastingsproductie en langere ziekenhuisopname. Een kort overzicht van de klinische studie die we onlangs publiceerden in het New England Journal of Medicine bevestigde deze bevindingen.28 In die studie ervoeren slechts 26 (27%) van de 98 patiënten die waren geïnfecteerd met V. cholerae O1 een optimale klinische respons op een enkele dosis ciprofloxacine, terwijl slechts 10 (10%) van de 98 patiënten een bacteriologische genezing ondergingen, zoals gedefinieerd in het protocol. Uiteindelijke bepaling van MIC's van de V. cholerae-stammen uit dat onderzoek onthulde dat de inferieure klinische en bacteriologische respons op ciprofloxacine geassocieerd was met een toename in MIC-waarden.29 Tabel 1 hieronder toont de toename in ciprofloxacine MIC-waarden die werden waargenomen in de periode 1993-1994 toen we voor het eerst klinische onderzoeken met ciprofloxacine uitvoerden in de daaropvolgende jaren, waaronder in 2005, toen ciprofloxacine voor het eerst werd geïntroduceerd voor routinematig gebruik bij de behandeling van cholera in het ziekenhuis van Dhaka. We kunnen zien dat de mediane MIC's tussen 1993 en 2006 ongeveer honderdvoudig zijn toegenomen.