Terapia de Reposição de Antioxidantes em Pacientes com Abuso de Álcool

O álcool é uma das drogas mais consumidas no mundo. Até 40% dos pacientes médicos e cirúrgicos têm problemas relacionados ao álcool, e o uso de álcool representa mais de 10% dos custos de saúde nos EUA. Na unidade de terapia intensiva (UTI), pacientes com história de abuso de álcool são comuns, onde suas taxas de mortalidade e morbidade relacionada à UTI são significativamente maiores quando comparadas a pacientes sem história de abuso de álcool. Embora os pacientes de UTI sejam um grupo heterogêneo, a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), uma forma devastadora de lesão pulmonar aguda, é um dos diagnósticos mais frequentes entre esses pacientes gravemente enfermos.

Em 1996, fizemos a nova observação de que uma história prévia de abuso crônico de álcool está associada a um aumento da incidência e gravidade da SDRA em pacientes gravemente enfermos. Em nossos estudos epidemiológicos de mais de 570 pacientes gravemente enfermos, 50% de todos os pacientes com SDRA têm uma história significativa de abuso crônico de álcool. Como a SDRA afeta aproximadamente 150.000 pacientes por ano nos Estados Unidos e a mortalidade é de 40-50%, mesmo em indivíduos previamente saudáveis, a SDRA relacionada ao álcool é um enorme problema nacional de saúde. Estimamos que entre 15.000 e 25.000 mortes por ano nos Estados Unidos estão associadas à SDRA relacionada ao álcool, um número consistente ou mesmo superior ao número de mortes devido a muitas outras doenças relacionadas ao álcool, como cirrose hepática e álcool. acidentes de trânsito relacionados. Mais investigações da associação entre abuso crônico de álcool e SDRA são necessárias para desenvolver terapias que melhorem a morbidade e a mortalidade nessa importante população de pacientes.

A síndrome clínica da SDRA é definida como hipoxemia refratária com infiltrados bilaterais na radiografia de tórax na ausência de hipertensão atrial esquerda. Fisiopatologicamente, a SDRA é caracterizada por dano alveolar difuso, aumento da permeabilidade alvéolo-capilar pulmonar e subsequente acúmulo de água pulmonar extravascular. Em modelos animais de abuso crônico de álcool, mostramos que a ingestão crônica de etanol causa estresse oxidativo crônico, esgota a glutationa pulmonar, prejudica a função da barreira alvéolo-capilar e exagera a lesão pulmonar aguda mediada por endotoxinas. A ruptura mediada pelo etanol da barreira alvéolo-capilar e a suscetibilidade associada a lesões edematosas agudas são modificadas pela terapia de reposição de glutationa (GSH) em modelos animais.

Respondendo à ênfase do NIH em estudos dos mecanismos da doença e avaliação de terapias em seres humanos, nosso grupo iniciou estudos translacionais que expandem nossas observações básicas sobre os efeitos do abuso crônico de álcool na SDRA para o ambiente clínico. Recentemente, relatamos que o fluido de revestimento epitelial do pulmão de indivíduos com história prévia de abuso crônico de álcool é deficiente em GSH, um antioxidante essencial. Os experimentos translacionais descritos nesta proposta identificarão alterações na estrutura e função do pulmão em indivíduos com histórico de abuso crônico de álcool e testarão uma nova terapia médica que pode diminuir a morbidade e a mortalidade de 50.000-75.000 pacientes com SDRA com histórico anterior histórico de abuso crônico de álcool por ano nos Estados Unidos.

Propomos a seguinte hipótese de que a deficiência de antioxidantes é uma causa da função anormal da barreira alvéolo-capilar em indivíduos com histórico de abuso crônico de álcool, e a terapia de reposição de antioxidantes orais corrigirá a anormalidade.

Se essa hipótese puder ser confirmada, este trabalho abriria caminho para testar a reposição de antioxidantes como profilaxia contra lesão pulmonar aguda em pacientes alcoólatras com risco de desenvolver SDRA.

Objetivo Específico: Determinar a segurança e eficácia da terapia de reposição antioxidante in vivo na função de barreira alvéolo-capilar em indivíduos com história de abuso crônico de álcool.