Antioxidanterstatningsterapi hos patienter med alkoholmisbrug

Alkohol er et af de mest udbredte stoffer i verden. Op til 40 % af medicinske og kirurgiske patienter har alkoholrelaterede problemer, og alkoholforbrug tegner sig for mere end 10 % af de amerikanske sundhedsudgifter. På intensivafdelingen (ICU) er patienter med en historie med alkoholmisbrug almindelige, hvor deres dødelighed og ICU-relaterede sygelighed er signifikant højere sammenlignet med patienter uden en historie med alkoholmisbrug. Selvom ICU-patienter er en heterogen gruppe, er Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), en ødelæggende form for akut lungeskade, en af ​​de hyppigste diagnoser blandt disse kritisk syge patienter.

I 1996 lavede vi den nye observation, at en tidligere historie med kronisk alkoholmisbrug er forbundet med en øget forekomst og sværhedsgrad af ARDS hos kritisk syge patienter. I vores epidemiologiske undersøgelser af over 570 kritisk syge patienter har 50 % af alle patienter med ARDS en betydelig historie med kronisk alkoholmisbrug. Da ARDS påvirker cirka 150.000 patienter om året i USA, og dødeligheden er 40-50% selv hos tidligere raske personer, er alkoholrelateret ARDS et enormt nationalt sundhedsproblem. Vi anslår, at mellem 15.000 og 25.000 dødsfald om året i USA er forbundet med alkoholrelateret ARDS, et antal, der stemmer overens med eller endda overstiger antallet af dødsfald på grund af mange andre alkoholrelaterede sygdomme, såsom skrumpelever og alkohol- relaterede trafikulykker. Yderligere undersøgelser af sammenhængen mellem kronisk alkoholmisbrug og ARDS er nødvendige for at udvikle terapier, der forbedrer morbiditet og dødelighed i denne vigtige patientpopulation.

Det kliniske syndrom ved ARDS er defineret som refraktær hypoxæmi med bilaterale infiltrater på røntgenbillede af thorax i fravær af venstre atriel hypertension. Patofysiologisk er ARDS karakteriseret ved diffus alveolær skade, øget pulmonal alveolær-kapillær permeabilitet og den efterfølgende ophobning af ekstravaskulært lungevand. I dyremodeller af kronisk alkoholmisbrug viste vi, at kronisk ethanolindtagelse forårsager kronisk oxidativ stress, udtømmer lungeglutathion, forringer alveolær-kapillær barrierefunktion og overdriver endotoksin-medieret akut lungeskade. Ethanol-medieret forstyrrelse af den alveolære-kapillære barriere og den tilhørende modtagelighed for akut ødematøs skade modificeres af glutathion (GSH) erstatningsterapi i dyremodeller.

Som reaktion på NIHs vægt på undersøgelser af sygdomsmekanismer og evaluering af terapier hos mennesker har vores gruppe igangsat translationelle undersøgelser, der udvider vores grundlæggende observationer af virkningerne af kronisk alkoholmisbrug på ARDS til de kliniske omgivelser. Vi har for nylig rapporteret, at lungeepitelforingsvæske fra personer med en tidligere historie med kronisk alkoholmisbrug mangler GSH, en essentiel antioxidant. De translationelle eksperimenter, der er skitseret i dette forslag, vil identificere ændringer i lungens struktur og funktion hos personer med en historie med kronisk alkoholmisbrug og teste en ny medicinsk behandling, der i sidste ende kan reducere morbiditeten og dødeligheden for 50.000-75.000 ARDS-patienter med en tidligere historie med kronisk alkoholmisbrug om året i USA.

Vi foreslår følgende hypotese, at antioxidantmangel er en årsag til unormal alveolær-kapillær barrierefunktion hos personer med en historie med kronisk alkoholmisbrug, og oral antioxidanterstatningsterapi vil korrigere abnormiteten.

Hvis denne hypotese kan bekræftes, ville dette arbejde bane vejen for at teste antioxidanterstatning som profylakse mod akut lungeskade hos alkoholiske patienter med risiko for udvikling af ARDS.

Specifikt mål: At bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​in vivo antioxidanterstatningsterapi på alveolær-kapillær barrierefunktion hos personer med en historie med kronisk alkoholmisbrug.