Terapia sostitutiva con antiossidanti nei pazienti con abuso di alcol

L'alcol è una delle droghe più comunemente abusate al mondo. Fino al 40% dei pazienti medici e chirurgici ha problemi legati all'alcol e il consumo di alcol rappresenta oltre il 10% dei costi sanitari statunitensi. Nell'unità di terapia intensiva (ICU), i pazienti con una storia di abuso di alcol sono comuni in cui i loro tassi di mortalità e morbilità correlata all'ICU sono significativamente più alti rispetto ai pazienti senza una storia di abuso di alcol. Sebbene i pazienti in terapia intensiva siano un gruppo eterogeneo, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una forma devastante di danno polmonare acuto, è una delle diagnosi più frequenti tra questi pazienti in condizioni critiche.

Nel 1996, abbiamo fatto la nuova osservazione che una precedente storia di abuso cronico di alcol è associata a un'aumentata incidenza e gravità dell'ARDS nei pazienti critici. Nei nostri studi epidemiologici su oltre 570 pazienti in condizioni critiche, il 50% di tutti i pazienti con ARDS ha una storia significativa di abuso cronico di alcol. Poiché l'ARDS colpisce circa 150.000 pazienti all'anno negli Stati Uniti e la mortalità è del 40-50% anche in individui precedentemente sani, l'ARDS alcol-correlata è un enorme problema sanitario nazionale. Stimiamo che tra i 15.000 e i 25.000 decessi all'anno negli Stati Uniti siano associati all'ARDS correlata all'alcol, un numero coerente o addirittura superiore al numero di decessi dovuti a molte altre malattie correlate all'alcol come la cirrosi epatica e l'alcol- relativi incidenti stradali. Sono necessarie ulteriori indagini sull'associazione tra abuso cronico di alcol e ARDS per sviluppare terapie che migliorino la morbilità e la mortalità in questa importante popolazione di pazienti.

La sindrome clinica dell'ARDS è definita come ipossiemia refrattaria con infiltrati bilaterali alla radiografia del torace in assenza di ipertensione atriale sinistra. Dal punto di vista fisiopatologico, l'ARDS è caratterizzata da danno alveolare diffuso, aumento della permeabilità alveolare-capillare polmonare e conseguente accumulo di acqua polmonare extravascolare. In modelli animali di abuso cronico di alcol, abbiamo dimostrato che l'ingestione cronica di etanolo provoca stress ossidativo cronico, esaurisce il glutatione polmonare, compromette la funzione di barriera alveolare-capillare ed esagera il danno polmonare acuto mediato dall'endotossina. La rottura mediata dall'etanolo della barriera alveolare-capillare e la suscettibilità associata al danno edematoso acuto sono modificate dalla terapia sostitutiva con glutatione (GSH) nei modelli animali.

Rispondendo all'enfasi del NIH sugli studi sui meccanismi della malattia e sulla valutazione delle terapie nei soggetti umani, il nostro gruppo ha avviato studi traslazionali che espandono le nostre osservazioni di base sugli effetti dell'abuso cronico di alcol sull'ARDS al contesto clinico. Abbiamo recentemente riferito che il fluido di rivestimento epiteliale polmonare di individui con una precedente storia di abuso cronico di alcol è carente di GSH, un antiossidante essenziale. Gli esperimenti traslazionali delineati in questa proposta identificheranno le alterazioni nella struttura e nella funzione del polmone in individui con una storia di abuso cronico di alcol e testeranno una nuova terapia medica che potrebbe in ultima analisi ridurre la morbilità e la mortalità per 50.000-75.000 pazienti con ARDS con un precedente storia di abuso cronico di alcol all'anno negli Stati Uniti.

Proponiamo la seguente ipotesi che la carenza di antiossidanti sia una causa di anormale funzione della barriera alveolare-capillare in individui con una storia di abuso cronico di alcol, e la terapia sostitutiva con antiossidanti orali correggerà l'anomalia.

Se questa ipotesi può essere confermata, questo lavoro aprirebbe la strada per testare la sostituzione degli antiossidanti come profilassi contro il danno polmonare acuto nei pazienti alcolisti a rischio di sviluppo di ARDS.

Obiettivo specifico: determinare la sicurezza e l'efficacia della terapia sostitutiva antiossidante in vivo sulla funzione della barriera alveolo-capillare in soggetti con una storia di abuso cronico di alcol.