Antioxidační substituční terapie u pacientů se zneužíváním alkoholu

Alkohol je jednou z nejčastěji zneužívaných drog na světě. Až 40 % lékařských a chirurgických pacientů má problémy s alkoholem a užívání alkoholu představuje více než 10 % nákladů na zdravotní péči v USA. Na jednotce intenzivní péče (JIP) jsou pacienti s anamnézou zneužívání alkoholu běžní, kde je jejich úmrtnost a morbidita související s JIP významně vyšší ve srovnání s pacienty bez anamnézy zneužívání alkoholu. Přestože pacienti na JIP jsou heterogenní skupinou, syndrom akutní respirační tísně (ARDS), devastující forma akutního poškození plic, je jednou z častějších diagnóz mezi těmito kriticky nemocnými pacienty.

V roce 1996 jsme učinili nové pozorování, že předchozí historie chronického zneužívání alkoholu je spojena se zvýšeným výskytem a závažností ARDS u kriticky nemocných pacientů. V našich epidemiologických studiích s více než 570 kriticky nemocnými pacienty má 50 % všech pacientů s ARDS významnou anamnézu chronického zneužívání alkoholu. Vzhledem k tomu, že ARDS postihuje ve Spojených státech přibližně 150 000 pacientů ročně a úmrtnost je 40–50 % dokonce i u dříve zdravých jedinců, je ARDS související s alkoholem obrovským celostátním problémem zdravotní péče. Odhadujeme, že 15 000 až 25 000 úmrtí ročně ve Spojených státech je spojeno s ARDS souvisejícími s alkoholem, což je počet odpovídající nebo dokonce vyšší než počet úmrtí v důsledku mnoha dalších onemocnění souvisejících s alkoholem, jako je cirhóza jater a alkohol- související dopravní nehody. Pro vývoj terapií, které zlepšují morbiditu a mortalitu u této důležité populace pacientů, jsou zapotřebí další výzkumy souvislosti mezi chronickým zneužíváním alkoholu a ARDS.

Klinický syndrom ARDS je definován jako refrakterní hypoxémie s bilaterálními infiltráty na rentgenovém snímku hrudníku bez přítomnosti hypertenze levé síně. Patofyziologicky je ARDS charakterizováno difuzním alveolárním poškozením, zvýšenou plicní alveolárně-kapilární permeabilitou a následnou akumulací extravaskulární plicní vody. Na zvířecích modelech chronického zneužívání alkoholu jsme ukázali, že chronické požívání ethanolu způsobuje chronický oxidační stres, vyčerpává plicní glutathion, zhoršuje funkci alveolární kapilární bariéry a zveličuje akutní poškození plic zprostředkované endotoxiny. Ethanolem zprostředkované narušení alveolárně-kapilární bariéry a související náchylnost k akutnímu edematóznímu poškození je modifikována substituční terapií glutathionem (GSH) na zvířecích modelech.

V reakci na důraz NIH na studie mechanismů onemocnění a hodnocení terapií u lidských subjektů zahájila naše skupina translační studie, které rozšiřují naše základní pozorování účinků chronického zneužívání alkoholu na ARDS do klinického prostředí. Nedávno jsme uvedli, že tekutina výstelky plicního epitelu od jedinců s předchozí anamnézou chronického zneužívání alkoholu má nedostatek GSH, základního antioxidantu. Translační experimenty nastíněné v tomto návrhu identifikují změny ve struktuře a funkci plic u jedinců s anamnézou chronického zneužívání alkoholu a otestují novou léčebnou terapii, která může v konečném důsledku snížit morbiditu a mortalitu u 50 000–75 000 pacientů s ARDS s předchozím historie chronického zneužívání alkoholu za rok ve Spojených státech.

Navrhujeme následující hypotézu, že nedostatek antioxidantů je příčinou abnormální funkce alveolárně-kapilární bariéry u jedinců s anamnézou chronického abúzu alkoholu a perorální antioxidační substituční terapie abnormalitu napraví.

Pokud lze tuto hypotézu potvrdit, tato práce by připravila cestu pro testování antioxidační náhrady jako profylaxe akutního poškození plic u alkoholických pacientů s rizikem rozvoje ARDS.

Specifický cíl: Stanovit bezpečnost a účinnost antioxidační substituční terapie in vivo na funkci alveolárně-kapilární bariéry u jedinců s anamnézou chronického zneužívání alkoholu.