Antioksidanterstatningsterapi hos pasienter med alkoholmisbruk

Alkohol er et av de mest misbrukte rusmidlene i verden. Opptil 40 % av medisinske og kirurgiske pasienter har alkoholrelaterte problemer, og alkoholbruk står for mer enn 10 % av amerikanske helsekostnader. På intensivavdelingen (ICU) er pasienter med en historie med alkoholmisbruk vanlige der deres dødelighet og ICU-relatert sykelighet er betydelig høyere sammenlignet med pasienter uten en historie med alkoholmisbruk. Selv om ICU-pasienter er en heterogen gruppe, er Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), en ødeleggende form for akutt lungeskade, en av de hyppigere diagnosene blant disse kritisk syke pasientene.

I 1996 gjorde vi den nye observasjonen at en tidligere historie med kronisk alkoholmisbruk er assosiert med økt forekomst og alvorlighetsgrad av ARDS hos kritisk syke pasienter. I våre epidemiologiske studier av over 570 kritisk syke pasienter har 50 % av alle pasienter med ARDS en betydelig historie med kronisk alkoholmisbruk. Siden ARDS rammer omtrent 150 000 pasienter per år i USA, og dødeligheten er 40-50 % selv hos tidligere friske individer, er alkoholrelatert ARDS et enormt nasjonalt helsevesenproblem. Vi anslår at mellom 15 000 og 25 000 dødsfall per år i USA er assosiert med alkoholrelatert ARDS, et antall som samsvarer med eller til og med overstiger antallet dødsfall på grunn av mange andre alkoholrelaterte sykdommer som skrumplever og alkohol- relaterte trafikkulykker. Ytterligere undersøkelser av sammenhengen mellom kronisk alkoholmisbruk og ARDS er nødvendig for å utvikle terapier som forbedrer sykelighet og dødelighet i denne viktige pasientpopulasjonen.

Det kliniske syndromet ved ARDS er definert som refraktær hypoksemi med bilaterale infiltrater på røntgenbilde av thorax i fravær av venstre atriehypertensjon. Patofysiologisk er ARDS preget av diffus alveolær skade, økt pulmonal alveolær-kapillær permeabilitet og påfølgende akkumulering av ekstravaskulært lungevann. I dyremodeller for kronisk alkoholmisbruk viste vi at kronisk etanolinntak forårsaker kronisk oksidativt stress, utarmer lungeglutation, svekker alveolær-kapillærbarrierefunksjonen og overdriver endotoksinmediert akutt lungeskade. Etanol-mediert forstyrrelse av den alveolære-kapillære barrieren, og den tilhørende mottakelighet for akutt ødematøs skade, er modifisert av glutation (GSH) erstatningsterapi i dyremodeller.

Som svar på NIHs vektlegging av studier av sykdomsmekanismer og evaluering av terapier hos mennesker, har gruppen vår igangsatt translasjonsstudier som utvider våre grunnleggende observasjoner av effektene av kronisk alkoholmisbruk på ARDS til den kliniske settingen. Vi rapporterte nylig at lungeepitelslimhinnevæske fra personer med en tidligere historie med kronisk alkoholmisbruk mangler GSH, en essensiell antioksidant. De translasjonseksperimentene som er skissert i dette forslaget vil identifisere endringer i strukturen og funksjonen til lungene hos personer med en historie med kronisk alkoholmisbruk og teste en ny medisinsk behandling som til slutt kan redusere sykelighet og dødelighet for 50 000-75 000 ARDS-pasienter med tidligere historie med kronisk alkoholmisbruk per år i USA.

Vi foreslår følgende hypotese om at antioksidantmangel er en årsak til unormal alveolær-kapillær barrierefunksjon hos personer med en historie med kronisk alkoholmisbruk, og oral antioksidanterstatningsterapi vil korrigere unormaliteten.

Hvis denne hypotesen kan bekreftes, vil dette arbeidet bane vei for å teste antioksidanterstatning som profylakse mot akutt lungeskade hos alkoholiserte pasienter med risiko for utvikling av ARDS.

Spesifikt mål: Å bestemme sikkerheten og effekten av in vivo antioksidanterstatningsterapi på alveolær-kapillær barrierefunksjon hos personer med en historie med kronisk alkoholmisbruk.