Thérapie de remplacement des antioxydants chez les patients souffrant d'abus d'alcool

L'alcool est l'une des drogues les plus consommées dans le monde. Jusqu'à 40 % des patients médicaux et chirurgicaux ont des problèmes liés à l'alcool, et la consommation d'alcool représente plus de 10 % des coûts des soins de santé aux États-Unis. Dans l'unité de soins intensifs (USI), les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool sont fréquents où leurs taux de mortalité et de morbidité liée aux soins intensifs sont significativement plus élevés par rapport aux patients sans antécédents d'abus d'alcool. Bien que les patients des soins intensifs constituent un groupe hétérogène, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une forme dévastatrice de lésion pulmonaire aiguë, est l'un des diagnostics les plus fréquents chez ces patients gravement malades.

En 1996, nous avons fait la nouvelle observation selon laquelle des antécédents d'abus chronique d'alcool sont associés à une incidence et à une gravité accrues du SDRA chez les patients gravement malades. Dans nos études épidémiologiques portant sur plus de 570 patients gravement malades, 50 % de tous les patients atteints de SDRA ont des antécédents significatifs d'abus chronique d'alcool. Étant donné que le SDRA affecte environ 150 000 patients par an aux États-Unis et que la mortalité est de 40 à 50 % même chez des individus auparavant en bonne santé, le SDRA lié à l'alcool est un énorme problème de santé national. Nous estimons qu'entre 15 000 et 25 000 décès par an aux États-Unis sont associés au SDRA lié à l'alcool, un nombre cohérent ou même supérieur au nombre de décès dus à de nombreuses autres maladies liées à l'alcool telles que la cirrhose du foie et l'alcoolisme. accidents de la circulation liés. D'autres recherches sur l'association entre l'abus chronique d'alcool et le SDRA sont nécessaires pour développer des thérapies qui améliorent la morbidité et la mortalité dans cette importante population de patients.

Le syndrome clinique du SDRA est défini comme une hypoxémie réfractaire avec des infiltrats bilatéraux sur la radiographie thoracique en l'absence d'hypertension auriculaire gauche. Sur le plan physiopathologique, le SDRA se caractérise par des lésions alvéolaires diffuses, une augmentation de la perméabilité alvéolo-capillaire pulmonaire et l'accumulation subséquente d'eau pulmonaire extravasculaire. Dans des modèles animaux d'abus chronique d'alcool, nous avons montré que l'ingestion chronique d'éthanol provoque un stress oxydatif chronique, épuise le glutathion pulmonaire, altère la fonction de barrière alvéolo-capillaire et exagère les lésions pulmonaires aiguës médiées par les endotoxines. La perturbation médiée par l'éthanol de la barrière alvéolo-capillaire et la susceptibilité associée aux lésions oedémateuses aiguës sont modifiées par la thérapie de remplacement du glutathion (GSH) dans des modèles animaux.

En réponse à l'accent mis par les NIH sur les études des mécanismes de la maladie et l'évaluation des thérapies chez les sujets humains, notre groupe a lancé des études translationnelles qui étendent nos observations de base des effets de l'abus chronique d'alcool sur le SDRA au contexte clinique. Nous avons récemment signalé que le liquide de revêtement épithélial pulmonaire provenant d'individus ayant des antécédents d'abus chronique d'alcool est déficient en GSH, un antioxydant essentiel. Les expériences translationnelles décrites dans cette proposition identifieront les altérations de la structure et de la fonction des poumons chez les personnes ayant des antécédents d'abus chronique d'alcool et testeront une nouvelle thérapie médicale qui pourrait finalement réduire la morbidité et la mortalité chez 50 000 à 75 000 patients atteints de SDRA avec un antécédent historique d'abus chronique d'alcool par an aux États-Unis.

Nous proposons l'hypothèse suivante selon laquelle une carence en antioxydants est une cause de la fonction anormale de la barrière alvéolo-capillaire chez les personnes ayant des antécédents d'abus chronique d'alcool, et une thérapie de remplacement antioxydant oral corrigera l'anomalie.

Si cette hypothèse peut être confirmée, ce travail ouvrirait la voie pour tester le remplacement des antioxydants comme prophylaxie contre les lésions pulmonaires aiguës chez les patients alcooliques à risque de développer un SDRA.

Objectif spécifique : Déterminer l'innocuité et l'efficacité de la thérapie de remplacement des antioxydants in vivo sur la fonction de barrière alvéolo-capillaire chez les personnes ayant des antécédents d'abus chronique d'alcool.