酒精滥用患者的抗氧化剂替代疗法

酒精是世界上最常被滥用的药物之一。 高达 40% 的内科和外科患者有与酒精相关的问题，酒精使用占美国医疗保健费用的 10% 以上。 在重症监护病房 (ICU) 中，有酗酒史的患者很常见，与没有酗酒史的患者相比，他们的死亡率和与 ICU 相关的发病率明显更高。 尽管 ICU 患者是一个异质性群体，但急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种毁灭性的急性肺损伤，是这些危重患者中更常见的诊断之一。

1996 年，我们做出了新的观察，即既往有长期酗酒史与重症患者 ARDS 的发病率和严重程度增加有关。 在我们对 570 多名重症患者进行的流行病学研究中，所有 ARDS 患者中有 50% 有明显的长期酗酒史。 由于 ARDS 在美国每年影响大约 150,000 名患者，并且即使在以前健康的个体中死亡率也为 40-50%，因此与酒精相关的 ARDS 是一个巨大的国家医疗保健问题。 我们估计美国每年有 15,000 到 25,000 人死亡与酒精相关的 ARDS 有关，这个数字与许多其他酒精相关疾病（例如肝硬化和酒精相关疾病）导致的死亡人数一致甚至超过相关的交通事故。 需要进一步研究慢性酒精滥用与 ARDS 之间的关联，以开发可改善这一重要患者群体的发病率和死亡率的疗法。

ARDS 的临床综合征被定义为难治性低氧血症伴双侧浸润，但没有左心房高压。 在病理生理学上，ARDS 的特征是弥漫性肺泡损伤、肺泡-毛细血管通透性增加以及随后的血管外肺水积聚。 在慢性酒精滥用的动物模型中，我们发现长期摄入乙醇会导致慢性氧化应激、耗尽肺部谷胱甘肽、损害肺泡-毛细血管屏障功能，并加剧内毒素介导的急性肺损伤。 动物模型中的谷胱甘肽 (GSH) 替代疗法可改善乙醇介导的肺泡-毛细血管屏障破坏以及相关的急性水肿性损伤易感性。

为了响应 NIH 对人类受试者疾病机制研究和治疗评估的重视，我们小组启动了转化研究，将我们对慢性酒精滥用对 ARDS 影响的基本观察扩展到临床环境。 我们最近报道说，有长期酗酒史的个体的肺上皮衬里液缺乏必需的抗氧化剂 GSH。 本提案中概述的转化实验将确定有长期酗酒史的个体肺部结构和功能的改变，并测试一种新的药物疗法，该疗法可能最终降低 50,000-75,000 名既往有酒精滥用史的 ARDS 患者的发病率和死亡率在美国每年都有长期酗酒史。

我们提出以下假设，即抗氧化缺乏是导致有长期酗酒史的个体肺泡-毛细血管屏障功能异常的原因，而口服抗氧化剂替代疗法将纠正这种异常。

如果这一假设得到证实，这项工作将为测试抗氧化剂替代品作为预防有 ARDS 发展风险的酒精患者急性肺损伤的方法铺平道路。

具体目标：确定体内抗氧化剂替代疗法对有慢性酒精滥用史的个体的肺泡毛细血管屏障功能的安全性和有效性。