Antioxidantien-Ersatztherapie bei Patienten mit Alkoholmissbrauch

Alkohol ist eine der am häufigsten missbrauchten Drogen der Welt. Bis zu 40 % der medizinischen und chirurgischen Patienten haben alkoholbedingte Probleme, und der Alkoholkonsum macht mehr als 10 % der US-Gesundheitskosten aus. Auf der Intensivstation (ICU) sind Patienten mit Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte häufig, wo ihre Sterblichkeitsrate und die mit der Intensivstation verbundene Morbidität im Vergleich zu Patienten ohne Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte signifikant höher sind. Obwohl Intensivpatienten eine heterogene Gruppe sind, ist das akute Atemnotsyndrom (ARDS), eine verheerende Form der akuten Lungenschädigung, eine der häufigeren Diagnosen bei diesen kritisch kranken Patienten.

1996 machten wir die neuartige Beobachtung, dass chronischer Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte mit einer erhöhten Inzidenz und Schwere von ARDS bei kritisch kranken Patienten verbunden ist. In unseren epidemiologischen Studien mit über 570 kritisch kranken Patienten haben 50 % aller Patienten mit ARDS eine signifikante Vorgeschichte von chronischem Alkoholmissbrauch. Da ARDS ungefähr 150.000 Patienten pro Jahr in den Vereinigten Staaten betrifft und die Sterblichkeit selbst bei zuvor gesunden Personen 40–50 % beträgt, ist alkoholbedingtes ARDS ein enormes nationales Gesundheitsversorgungsproblem. Wir schätzen, dass zwischen 15.000 und 25.000 Todesfälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten mit alkoholbedingtem ARDS in Verbindung gebracht werden, eine Zahl, die mit der Zahl der Todesfälle aufgrund vieler anderer alkoholbedingter Krankheiten wie Leberzirrhose und alkoholbedingter Erkrankungen übereinstimmt oder diese sogar übersteigt. damit zusammenhängende Verkehrsunfälle. Weitere Untersuchungen des Zusammenhangs zwischen chronischem Alkoholmissbrauch und ARDS sind erforderlich, um Therapien zu entwickeln, die die Morbidität und Mortalität in dieser wichtigen Patientenpopulation verbessern.

Das klinische Syndrom von ARDS ist definiert als refraktäre Hypoxämie mit bilateralen Infiltraten auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs ohne linksatriale Hypertonie. Pathophysiologisch ist ARDS durch eine diffuse alveoläre Schädigung, eine erhöhte pulmonale alveolarkapilläre Permeabilität und die anschließende Ansammlung von extravaskulärem Lungenwasser gekennzeichnet. In Tiermodellen des chronischen Alkoholmissbrauchs haben wir gezeigt, dass die chronische Einnahme von Ethanol chronischen oxidativen Stress verursacht, Glutathion in der Lunge erschöpft, die alveolar-kapillare Barrierefunktion beeinträchtigt und die Endotoxin-vermittelte akute Lungenschädigung verstärkt. Die durch Ethanol vermittelte Störung der Alveolar-Kapillar-Barriere und die damit verbundene Anfälligkeit für akute ödematöse Verletzungen wird durch eine Glutathion (GSH)-Ersatztherapie in Tiermodellen modifiziert.

Als Reaktion auf die Betonung des NIH auf Studien über Krankheitsmechanismen und die Bewertung von Therapien bei Menschen hat unsere Gruppe translationale Studien initiiert, die unsere grundlegenden Beobachtungen der Auswirkungen von chronischem Alkoholmissbrauch auf ARDS auf das klinische Umfeld ausdehnen. Wir haben kürzlich berichtet, dass die Lungenepithelauskleidungsflüssigkeit von Personen mit chronischem Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte einen Mangel an GSH, einem essentiellen Antioxidans, aufweist. Die in diesem Vorschlag skizzierten translationalen Experimente werden Veränderungen in der Struktur und Funktion der Lunge bei Personen mit einer Vorgeschichte von chronischem Alkoholmissbrauch identifizieren und eine neuartige medizinische Therapie testen, die letztendlich die Morbidität und Mortalität für 50.000-75.000 ARDS-Patienten mit einer Vorgeschichte verringern kann Geschichte des chronischen Alkoholmissbrauchs pro Jahr in den Vereinigten Staaten.

Wir schlagen die folgende Hypothese vor, dass ein Mangel an Antioxidantien eine Ursache für eine abnormale alveolar-kapillare Barrierefunktion bei Personen mit einer Vorgeschichte von chronischem Alkoholmissbrauch ist, und eine orale Antioxidantien-Ersatztherapie wird die Anomalie korrigieren.

Wenn diese Hypothese bestätigt werden kann, würde diese Arbeit den Weg ebnen, um den Ersatz von Antioxidantien als Prophylaxe gegen akute Lungenschäden bei alkoholkranken Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von ARDS zu testen.

Spezifisches Ziel: Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit einer In-vivo-Antioxidans-Ersatztherapie auf die alveolar-kapillare Barrierefunktion bei Personen mit chronischem Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte.