Terapia com norfloxacina para pacientes com cirrose e insuficiência hepática grave (NORFLOCIR)

A translocação intestinal de bactérias Gram-negativas ocorre em pacientes com cirrose avançada. Sabe-se que a administração oral a longo prazo de 400 mg/dia de norfloxacina (um antibiótico fluoroquinolona) induz a descontaminação intestinal seletiva contra bactérias Gram-negativas. Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de norfloxacina oral (400 mg/dia por 1 ano) foi conduzido em uma pequena série de pacientes com cirrose avançada e baixas concentrações de proteína no líquido ascítico <1,5 g/dL. Este estudo mostrou que a terapia com norfloxacina aumentou significativamente a probabilidade de 1 ano de estar livre de um primeiro episódio de peritonite bacteriana espontânea (PBE) e melhorou a sobrevida de 3 meses. Neste estudo anterior, a terapia oral com norfloxacina também diminuiu o risco de desenvolvimento de síndrome hepatorrenal, uma complicação muito grave da cirrose. Tem sido sugerido que a translocação bacteriana, através da liberação de subprodutos bacterianos, resulta em inflamação sistêmica e subsequente vasodilatação sistêmica que precipita a síndrome hepatorrenal. Uma vez que a vasodilatação sistêmica desempenha um papel no desenvolvimento de ascite, subprodutos bacterianos por meio de alterações circulatórias podem contribuir para os mecanismos que levam à formação de ascite. É importante notar que um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de administração oral da quinolona ciprofloxacina (500 mg/dia por 1 ano) foi conduzido em uma pequena série de pacientes com cirrose moderadamente grave, baixo nível de líquido ascítico concentrações protéicas (<1,5 g/dL) e sem história prévia de PBE. No entanto, a terapia com ciprofloxacina não aumentou significativamente a probabilidade de 1 ano de estar livre de PBE. Tomados em conjunto, os achados desses 2 estudos anteriores de pequeno porte sugerem que a terapia oral de quinolona a longo prazo é eficaz principalmente em pacientes com cirrose grave. É por isso que decidimos realizar um grande estudo multicêntrico, randomizado, paralelo, controlado por placebo, avaliando os efeitos da norfloxacina na sobrevida em pacientes com cirrose e insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). Além disso, serão investigados os efeitos da norfloxacina no desenvolvimento das principais complicações da cirrose.

A medida de desfecho primário será a sobrevida de 6 meses. As medidas de desfecho secundário serão a proporção de pacientes transplantados, a ocorrência de complicações (infecção bacteriana, insuficiência renal, encefalopatia hepática e sangramento gastrointestinal). Todos os pacientes adultos com cirrose grave podem ser randomizados após consentimento por escrito. Pessoas grávidas; paciente que foi tratado com quinolona no mês anterior à inclusão, alergia a quinolonas, carcinoma hepatocelular ou infecção por HIV não serão incluídos. Os pacientes recebem norfloxacina ou placebo uma vez ao dia durante 6 meses. Trezentos e noventa e dois pacientes são necessários para diminuir a taxa de mortalidade em 6 meses de 40% no grupo placebo para 25% no grupo norfloxacina com risco beta de 90% e risco alfa de 5%. Os pacientes serão acompanhados mensalmente durante 6 meses e aos 9 e 12 meses.