Norfloxacin-Therapie für Patienten mit Zirrhose und schwerem Leberversagen (NORFLOCIR)

Bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose kommt es zu einer Darmtranslokation gramnegativer Bakterien. Es ist bekannt, dass die langfristige orale Verabreichung von 400 mg/Tag Norfloxacin (ein Fluorchinolon-Antibiotikum) eine selektive Darmdekontamination gegen gramnegative Bakterien induziert. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit oralem Norfloxacin (400 mg/Tag für 1 Jahr) wurde an einer kleinen Serie von Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose und niedrigen Aszitesproteinkonzentrationen < 1,5 g/dl durchgeführt. Diese Studie zeigte, dass die Norfloxacin-Therapie die 1-Jahres-Wahrscheinlichkeit, frei von einer ersten Episode einer spontanen bakteriellen Peritonitis (SBP) zu sein, signifikant erhöhte und das 3-Monats-Überleben verbesserte. In dieser früheren Studie wurde auch festgestellt, dass die orale Norfloxacin-Therapie das Risiko der Entwicklung des hepatorenalen Syndroms, einer sehr schweren Komplikation der Zirrhose, verringert. Es wurde vermutet, dass die bakterielle Translokation durch die Freisetzung von bakteriellen Nebenprodukten zu einer systemischen Entzündung und anschließender systemischer Vasodilatation führt, die das hepatorenale Syndrom auslöst. Da die systemische Vasodilatation eine Rolle bei der Entwicklung von Aszites spielt, können bakterielle Nebenprodukte über Kreislaufveränderungen zu Mechanismen beitragen, die zur Aszitesbildung führen. Es ist wichtig zu beachten, dass eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie zur oralen Verabreichung des Chinolons Ciprofloxacin (500 mg/Tag für 1 Jahr) an einer kleinen Serie von Patienten mit mittelschwerer Zirrhose und wenig Aszitesflüssigkeit durchgeführt wurde Proteinkonzentrationen (<1,5 g/dL) und keine Vorgeschichte von SBP. Allerdings erhöhte die Ciprofloxacin-Therapie die 1-Jahres-Wahrscheinlichkeit, frei von SBP zu sein, nicht signifikant. Zusammengenommen legen die Ergebnisse dieser 2 früheren kleinen Studien nahe, dass eine langfristige orale Chinolontherapie hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Zirrhose wirksam ist. Aus diesem Grund haben wir uns entschlossen, eine große multizentrische, randomisierte, parallele, placebokontrollierte Studie durchzuführen, in der die Auswirkungen von Norfloxacin auf das Überleben bei Patienten mit Zirrhose und schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Grad C) untersucht wurden. Darüber hinaus werden die Wirkungen von Norfloxacin auf die Entwicklung von Hauptkomplikationen der Zirrhose untersucht.

Das primäre Ergebnismaß ist das 6-Monats-Überleben. Die sekundären Ergebnisparameter sind der Anteil der transplantierten Patienten, das Auftreten von Komplikationen (bakterielle Infektion, Nierenversagen, hepatische Enzephalopathie und gastrointestinale Blutungen). Alle erwachsenen Patienten mit schwerer Zirrhose können nach schriftlicher Zustimmung randomisiert werden. Schwangere; Patienten, die im Monat vor der Aufnahme mit einem Chinolon behandelt wurden, Allergie gegen Chinolone, hepatozelluläres Karzinom oder HIV-Infektion werden nicht eingeschlossen. Die Patienten erhalten 6 Monate lang einmal täglich entweder Norfloxacin oder Placebo. 392 Patienten sind notwendig, um die 6-Monats-Mortalitätsrate von 40 % in der Placebo-Gruppe auf 25 % in der Norfloxacin-Gruppe mit einem Beta-Risiko von 90 % und einem Alpha-Risiko von 5 % zu senken. Die Patienten werden jeden Monat während 6 Monaten sowie nach 9 und 12 Monaten nachuntersucht.