Терапия норфлоксацином у пациентов с циррозом и тяжелой печеночной недостаточностью (NORFLOCIR)

Кишечная транслокация грамотрицательных бактерий происходит у пациентов с прогрессирующим циррозом печени. Известно, что длительный пероральный прием норфлоксацина (фторхинолонового антибиотика) в дозе 400 мг/сут вызывает селективную деконтаминацию кишечника против грамотрицательных бактерий. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование перорального применения норфлоксацина (400 мг/сут в течение 1 года) было проведено у небольшой группы пациентов с прогрессирующим циррозом печени и низкой концентрацией белка в асцитической жидкости <1,5 г/дл. Это исследование показало, что терапия норфлоксацином значительно увеличивает 1-летнюю вероятность отсутствия первого эпизода спонтанного бактериального перитонита (СБП) и улучшает 3-месячную выживаемость. В этом предыдущем исследовании также было обнаружено, что пероральная терапия норфлоксацином снижает риск развития гепаторенального синдрома, очень тяжелого осложнения цирроза печени. Было высказано предположение, что бактериальная транслокация посредством высвобождения бактериальных побочных продуктов приводит к системному воспалению и последующей системной вазодилатации, которая ускоряет гепаторенальный синдром. Поскольку системная вазодилатация играет роль в развитии асцита, бактериальные побочные продукты через нарушения кровообращения могут способствовать механизмам, ведущим к формированию асцита. Важно отметить, что было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование перорального приема хинолона ципрофлоксацина (500 мг/сут в течение 1 года) у небольшой группы пациентов с циррозом печени средней степени тяжести, низким уровнем асцитической жидкости. концентрация белка (<1,5 г/дл) и отсутствие САД в анамнезе. Однако терапия ципрофлоксацином не приводила к значительному увеличению 1-летней вероятности отсутствия СБП. В совокупности результаты этих двух предыдущих небольших исследований позволяют предположить, что длительная пероральная терапия хинолонами эффективна в основном у пациентов с тяжелым циррозом печени. Вот почему мы решили провести крупное многоцентровое рандомизированное параллельное плацебо-контролируемое исследование по оценке влияния норфлоксацина на выживаемость у пациентов с циррозом и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью). Кроме того, будет исследовано влияние норфлоксацина на развитие основных осложнений цирроза печени.

Первичным показателем результата будет 6-месячная выживаемость. Вторичными показателями исхода будут доля пересаженных пациентов, возникновение осложнений (бактериальная инфекция, почечная недостаточность, печеночная энцефалопатия и желудочно-кишечные кровотечения). Все взрослые пациенты с тяжелым циррозом могут быть рандомизированы после письменного согласия. Беременные лица; пациент, который лечился хинолонами за месяц до включения, аллергия на хинолоны, гепатоцеллюлярная карцинома или ВИЧ-инфекция не будут включены. Пациенты получают либо норфлоксацин, либо плацебо один раз в день в течение 6 месяцев. Триста девяносто два пациента необходимы для снижения 6-месячной смертности с 40% в группе плацебо до 25% в группе норфлоксацина с бета-риском 90% и альфа-риском 5%. Пациенты будут наблюдаться ежемесячно в течение 6 мес, а также через 9 и 12 мес.