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Um estudo de dose e segurança de Fase I de LDE225 oral em crianças e uma porção de Fase II para avaliar a eficácia preliminar em MB recorrente ou refratária

13 de fevereiro de 2017 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Um estudo de fase I/II de LDE225 em pacientes pediátricos com meduloblastoma recorrente ou refratário ou outros tumores potencialmente dependentes da via de sinalização Hedgehog e pacientes adultos com meduloblastoma recorrente ou refratário

Estudo de escalonamento de dose de Fase I para caracterizar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do LDE225 administrado por via oral em um esquema de dosagem diária em crianças com meduloblastoma recorrente ou refratário ou outros tumores potencialmente dependentes da via de sinalização Hedgehog.

O estudo de fase II destina-se a avaliar a eficácia preliminar em pacientes adultos e pediátricos com MB recorrente ou refratária.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

76

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Austrália
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Austrália, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
        • Children's Healthcare of Atlanta Childern Hosp - ATL
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center/Johns Hopkins Med. John Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute DFCI (3)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
        • Seattle Children's Hospital CPKC412A2114
  • França
      • Paris, França, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, França, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Itália
    • BO
      • Bologna, BO, Itália, 40139
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Itália, 20133
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Itália, 00168
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
      • Newcastle Upon Tyne, Reino Unido, NE1 4LP
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Reino Unido, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

2 anos a 14 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Fase I - Pacientes com idade ≥12 meses e <18 anos, Fase II - Pacientes ≥12 meses
  • Fase I - Diagnóstico confirmado histologicamente de meduloblastoma, rabdomiossarcoma, neuroblastoma, hepatoblastoma, glioma de alto grau ou osteossarcoma, que progrediu apesar do tratamento com terapias padrão ou para o qual não há tratamentos padrão disponíveis (excluem-se pacientes com gliomas do tronco cerebral). Fase II - Diagnóstico confirmado histologicamente de meduloblastoma recorrente ou recidivado com pelo menos uma lesão mensurável.
  • Status de desempenho: Karnofsky ≥60% para pacientes >10 anos, Lansky ≥50 para pacientes menores ou iguais a 10 anos
  • Função renal, hepática e da medula óssea definida por protocolo
  • Teste de gravidez negativo antes de iniciar o tratamento do estudo. Se tiver potencial para engravidar, deve usar métodos contraceptivos 'altamente eficazes'.
  • Todos os pacientes devem consentir em fornecer uma amostra do tumor

Critério de exclusão:

  • Tratamento anticâncer sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose (6 semanas para nitrosouréia, mitomicina e anticorpos monoclonais).
  • Radioterapia focal dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou radioterapia completa da coluna dentro de 3 meses após a primeira dose.
  • Toxicidade não resolvida maior que CTCAE grau 1 de terapia anticancerígena ou radioterapia anterior (excluindo neurotoxicidade, alopecia, ototoxicidade, linfopenia ou outras especificações nos critérios de elegibilidade para este estudo) ou recuperação incompleta de cirurgia anterior, a menos que acordado pela Novartis e pelo Diretor Investigador (PI) e documentado.
  • Cirurgia de grande porte, doença grave ou lesão traumática dentro de 2 semanas após o início da terapia do estudo. Previu-se que os pacientes precisariam de cirurgia de grande porte nos primeiros 2 ciclos de tratamento.
  • Pacientes que necessitam de sonda nasogástrica para administração de medicamentos (tubos G são permitidos)
  • Função cardíaca prejudicada
  • Mulheres grávidas ou amamentando
  • Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: LDE225 233mg/m2 dose diária
Dose pediátrica.
Medicamento: LDE225
As cápsulas de LDE225/sonidegib foram fornecidas aos investigadores em dosagens de 50 mg, 100 mg, 200 mg e 250 mg.
Outros nomes:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 372mg/m2 dose diária
Dose pediátrica.
Medicamento: LDE225
As cápsulas de LDE225/sonidegib foram fornecidas aos investigadores em dosagens de 50 mg, 100 mg, 200 mg e 250 mg.
Outros nomes:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 425 mg/m2 dose diária
Dose pediátrica.
Medicamento: LDE225
As cápsulas de LDE225/sonidegib foram fornecidas aos investigadores em dosagens de 50 mg, 100 mg, 200 mg e 250 mg.
Outros nomes:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 680 mg/m2 dose diária
Dose pediátrica.
Medicamento: LDE225
As cápsulas de LDE225/sonidegib foram fornecidas aos investigadores em dosagens de 50 mg, 100 mg, 200 mg e 250 mg.
Outros nomes:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 800 mg/m2 dose diária
Dose adulta
Medicamento: LDE225
As cápsulas de LDE225/sonidegib foram fornecidas aos investigadores em dosagens de 50 mg, 100 mg, 200 mg e 250 mg.
Outros nomes:
  • sonidegib

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLT) na Fase I
Prazo: Linha de base, Fim da parte de escalonamento de dose (Dia 42)
DLT foi definido como um evento adverso (EA) ou valor laboratorial anormal avaliado como não relacionado à doença, progressão da doença, doença intercorrente ou medicamentos concomitantes. DLT incluiu qualquer toxicidade clinicamente evidente de grau 3 ou 4, Hematologia: ≥ neutropenia de grau 3 CTCAE (ANC <1,0x10^9/L); ≥ Trombocitopenia grau 3 CTCAE (plaquetas <50x10^9/L); ≥ Anemia grau 3 CTCAE (Hgb <80 g/L); Neutropenia febril (ANC <1x10^9/L, febre ‡ 38,5°C), Renal: ≥ CTCAE grau 3 creatinina sérica (>3xLSN), Hepática: ≥ CTCAE grau 3 bilirrubina total (>3xLSN); elevação ≥ 10xULN ALT; bilirrubina total de grau 2 (>1,5 LSN) juntamente com elevação de ALT ≥ grau 3 (>5xULN), Cardíaca: ≥ CTCAE grau 3, Outros EAs: ≥ CTCAE grau 3 vômitos ou náuseas apesar da terapia antiemética ideal, diarreia apesar do tratamento antidiarréico ideal.
Linha de base, Fim da parte de escalonamento de dose (Dia 42)
Dose Máxima Tolerada (MTD) de Sonidegib para Uso Prolongado
Prazo: Linha de base, Fim da parte de escalonamento de dose (Dia 42)
MTD foi definido como o nível de dose mais alto para o qual não mais do que 1 participante em uma coorte de dose experimentou toxicidade limitante de dose (DLT), com base no modelo de regressão logística bayesiana (BLRM) empregando o princípio de escalonamento com controle de overdose (EWOC). DLT foi definido como um evento adverso (EA) ou valor laboratorial anormal avaliado como não relacionado à doença, progressão da doença, doença intercorrente ou medicamentos concomitantes.k
Linha de base, Fim da parte de escalonamento de dose (Dia 42)
Porcentagem de participantes com taxa de resposta objetiva (ORR) por tratamento
Prazo: Linha de base, dia 28 do ciclo 2, final do tratamento (dentro de 14 dias após a última dose)
A resposta do tumor ao tratamento com sonidegib foi medida por ORR. O ORR foi definido como a porcentagem de participantes com resposta parcial ou resposta completa como sua melhor resposta geral. Os participantes com doença estável, avaliação de tumor de doença progressiva foram considerados como não respondedores. Os critérios de avaliação de resposta foram imagens de ressonância magnética de tumor cerebral aprimoradas com quelato de gadolínio (Gd-MRI) para meduloblastoma e tumores do sistema nervoso central (SNC) e critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) versão 1.0 para tumores não SNC avaliados por MRI. Resposta Completa (CR), Doença Progressiva (DP) e Resposta Incompleta/Doença Estável (SD) foram definidas como desaparecimento de todas as lesões não-alvo, progressão inequívoca de lesões não-alvo existentes e Nem CR nem PD, respectivamente.
Linha de base, dia 28 do ciclo 2, final do tratamento (dentro de 14 dias após a última dose)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com eventos adversos (EAs), eventos adversos graves (SAEs), EAs relacionados ao tratamento e morte durante o estudo
Prazo: Linha de base (início do tratamento do estudo) até o final do tratamento (dentro de 14 dias da última dose)
Um EA foi definido como qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso do medicamento em estudo, relacionado ou não ao medicamento em estudo. Um EAG foi definido como um evento fatal ou com risco de vida, hospitalização necessária ou prolongada, incapacitante ou incapacitante de forma significativa ou permanente, constituindo uma anomalia congênita ou um defeito congênito, ou englobando qualquer outro evento clinicamente significativo que possa colocar em risco o participante ou exigir intervenção médica ou cirúrgica para evitar um dos resultados acima mencionados. Os EAs relacionados ao tratamento foram definidos como EAs suspeitos de estarem relacionados ao tratamento do estudo de acordo com o investigador. As mortes durante o tratamento foram mortes que ocorreram até 30 dias após a última data do tratamento do estudo.
Linha de base (início do tratamento do estudo) até o final do tratamento (dentro de 14 dias da última dose)
Área sob a curva de tempo de concentração da droga desde o tempo zero até 24 horas após a dosagem (AUC0-24h) de Sonidegib na Fase I
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) pós-dose no Dia 1 e Dia 22 do Ciclo 1
AUC(0-24h) foi definida como a área sob a curva de tempo de concentração do fármaco calculada usando soma trapezoidal linear desde o tempo zero até 24 horas após a dosagem.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) pós-dose no Dia 1 e Dia 22 do Ciclo 1
Tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada (Tmax) de Sonidegib na Fase I
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) pós-dose no Dia 1 e Dia 22 do Ciclo 1
O Tmax foi definido como o tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima observada. O Tmax foi determinado diretamente a partir dos dados de tempo de concentração plasmática bruta.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) pós-dose no Dia 1 e Dia 22 do Ciclo 1
Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de Sonidegib na Fase I
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) pós-dose no Dia 1 e Dia 22 do Ciclo 1
A concentração plasmática máxima observada após a administração do fármaco foi calculada a partir dos dados de tempo de concentração plasmática brutos.
Pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) pós-dose no Dia 1 e Dia 22 do Ciclo 1
Porcentagem de participantes pediátricos com taxa de resposta objetiva (ORR) por status da via de sinalização Hedgehog (Hh)
Prazo: Linha de base, dia 28 do ciclo 2, final do tratamento (dentro de 14 dias após a última dose)
A ORR foi determinada nos participantes com mutações no gene Hh (Hh positivo) e nos participantes sem mutações no gene Hh (Hh negativo).
Linha de base, dia 28 do ciclo 2, final do tratamento (dentro de 14 dias após a última dose)
Duração da resposta por tratamento
Prazo: Linha de base, dia 28 do ciclo 2, final do tratamento (dentro de 14 dias após a última dose)
A duração da resposta geral (resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR)) foi calculada para os participantes cuja melhor resposta geral foi CR ou PR. A data inicial foi a data da primeira resposta tumoral documentada (CR ou PR) e a data final foi a data do evento definido como a primeira progressão documentada ou morte devido a câncer subjacente ou após a mesma linha de tratamento. Se um participante não teve progressão ou morte, a duração da resposta foi censurada na data da última avaliação adequada do tumor nessa linha de tratamento.
Linha de base, dia 28 do ciclo 2, final do tratamento (dentro de 14 dias após a última dose)

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de fevereiro de 2011

Conclusão Primária (Real)

1 de outubro de 2014

Conclusão do estudo (Real)

1 de outubro de 2014

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de maio de 2010

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

17 de maio de 2010

Primeira postagem (Estimativa)

18 de maio de 2010

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

20 de março de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

13 de fevereiro de 2017

Última verificação

1 de fevereiro de 2016

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CLDE225X2104
  • 2010-019348-37 (Número EudraCT)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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