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Un estudio de seguridad y búsqueda de dosis de fase I de LDE225 oral en niños y una porción de fase II para evaluar la eficacia preliminar en MB recurrente o refractario

13 de febrero de 2017 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Un estudio de fase I/II de LDE225 en pacientes pediátricos con meduloblastoma recurrente o refractario u otros tumores potencialmente dependientes de la vía de señalización Hedgehog y pacientes adultos con meduloblastoma recurrente o refractario

Estudio de fase I de escalada de dosis para caracterizar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de LDE225 administrado por vía oral en un programa de dosificación diaria en niños con meduloblastoma recurrente o refractario u otros tumores potencialmente dependientes de la vía de señalización de Hedgehog.

El estudio de fase II es para evaluar la eficacia preliminar en pacientes adultos y pediátricos con MB recurrente o refractario.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

76

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Australia
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australia, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
        • Children's Healthcare of Atlanta Childern Hosp - ATL
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center/Johns Hopkins Med. John Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute DFCI (3)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
        • Seattle Children's Hospital CPKC412A2114
  • Francia
      • Paris, Francia, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Francia, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Italia
    • BO
      • Bologna, BO, Italia, 40139
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20133
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italia, 00168
        • Novartis Investigative Site
  • Reino Unido
      • Newcastle Upon Tyne, Reino Unido, NE1 4LP
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Reino Unido, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

4 meses a 16 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Fase I - Pacientes ≥12 meses y <18 años, Fase II - Pacientes ≥12 meses
  • Fase I: diagnóstico histológicamente confirmado de meduloblastoma, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, hepatoblastoma, glioma de alto grado u osteosarcoma, que ha progresado a pesar del tratamiento con terapias estándar o para el cual no hay tratamientos estándar disponibles (se excluyen los pacientes con gliomas del tronco encefálico). Fase II: diagnóstico histológicamente confirmado de meduloblastoma recurrente o en recaída con al menos una lesión medible.
  • Estado funcional: Karnofsky ≥60% para pacientes >10 años, Lansky ≥50 para pacientes menores o iguales a 10 años
  • Función renal, hepática y de la médula ósea definida por el protocolo
  • Prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento del estudio. Si está en edad fértil, debe usar métodos anticonceptivos "altamente efectivos".
  • Todos los pacientes deben dar su consentimiento para proporcionar una muestra de tumor.

Criterio de exclusión:

  • Tratamiento sistémico contra el cáncer en las 2 semanas anteriores a la primera dosis (6 semanas para nitrosourea, mitomicina y anticuerpos monoclonales).
  • Radioterapia focal dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o radioterapia espinal completa dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis.
  • Toxicidad no resuelta superior al grado 1 de CTCAE de terapia o radioterapia previa contra el cáncer (excluyendo neurotoxicidad, alopecia, ototoxicidad, linfopenia u otras especificaciones en los criterios de elegibilidad para este estudio), o recuperación incompleta de cirugía previa, a menos que Novartis y el Director lo acuerden. Investigador (PI) y documentado.
  • Cirugía mayor, enfermedad grave o lesión traumática dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio. Pacientes que se anticipa que requerirán cirugía mayor dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento.
  • Pacientes que requieren una sonda nasogástrica para la administración de medicamentos (se permiten sondas G)
  • Deterioro de la función cardíaca
  • Mujeres embarazadas o en período de lactancia
  • Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: LDE225 233mg/m2 dosis diaria
Dosis pediátrica.
Droga: LDE225
Se suministraron cápsulas de LDE225/sonidegib a los investigadores en concentraciones de dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 250 mg.
Otros nombres:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 372mg/m2 dosis diaria
Dosis pediátrica.
Droga: LDE225
Se suministraron cápsulas de LDE225/sonidegib a los investigadores en concentraciones de dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 250 mg.
Otros nombres:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 425 mg/m2 dosis diaria
Dosis pediátrica.
Droga: LDE225
Se suministraron cápsulas de LDE225/sonidegib a los investigadores en concentraciones de dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 250 mg.
Otros nombres:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 680 mg/m2 dosis diaria
Dosis pediátrica.
Droga: LDE225
Se suministraron cápsulas de LDE225/sonidegib a los investigadores en concentraciones de dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 250 mg.
Otros nombres:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 800 mg/m2 dosis diaria
Dosis para adultos
Droga: LDE225
Se suministraron cápsulas de LDE225/sonidegib a los investigadores en concentraciones de dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg y 250 mg.
Otros nombres:
  • sonidegib

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en la Fase I
Periodo de tiempo: Línea de base, parte del final de la escalada de dosis (Día 42)
DLT se definió como un evento adverso (AA) o un valor de laboratorio anormal evaluado como no relacionado con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad intercurrente o los medicamentos concomitantes. DLT incluyó cualquier toxicidad clínicamente evidente de grado 3 o 4, Hematología: ≥ CTCAE grado 3 neutropenia (ANC <1.0x10^9/L); ≥ trombocitopenia grado 3 CTCAE (plaquetas <50x10^9/L); ≥ anemia CTCAE grado 3 (Hgb <80 g/L); Neutropenia febril (ANC <1x10^9/L, fiebre ‡ 38,5 °C), Renal: ≥ CTCAE grado 3 creatinina sérica (>3xLSN), Hepático: ≥ CTCAE grado 3 bilirrubina total (>3xLSN); Elevación de ALT ≥ 10xULN; Bilirrubina total de grado 2 (>1,5 LSN) junto con elevación de ALT ≥ grado 3 (> 5xLSN), Cardiaco: ≥ CTCAE grado 3, Otros EA: ≥ CTCAE grado 3 vómitos o náuseas a pesar de la terapia antiemética óptima, diarrea a pesar del tratamiento antidiarreico óptimo.
Línea de base, parte del final de la escalada de dosis (Día 42)
Dosis máxima tolerada (MTD) de Sonidegib para uso prolongado
Periodo de tiempo: Línea de base, parte del final de la escalada de dosis (Día 42)
MTD se definió como el nivel de dosis más alto para el cual no más de 1 participante en una cohorte de dosis experimentó toxicidad limitante de dosis (DLT), según el modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) que emplea el principio de escalada con control de sobredosis (EWOC). DLT se definió como un evento adverso (AA) o un valor de laboratorio anormal evaluado como no relacionado con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad intercurrente o los medicamentos concomitantes.k
Línea de base, parte del final de la escalada de dosis (Día 42)
Porcentaje de participantes con tasa de respuesta objetiva (ORR) por tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28 del ciclo 2, final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)
La respuesta tumoral al tratamiento con sonidegib se midió mediante ORR. La ORR se definió como el porcentaje de participantes con respuesta parcial o respuesta completa como su mejor respuesta general. Los participantes con enfermedad estable, evaluación tumoral progresiva de la enfermedad se consideraron como no respondedores. Los criterios de evaluación de la respuesta fueron imágenes de resonancia magnética de tumores cerebrales potenciadas con quelato de gadolinio (Gd-MRI) para meduloblastoma y tumores del sistema nervioso central (SNC) y criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.0 para tumores que no pertenecen al SNC evaluados mediante resonancia magnética. La respuesta completa (RC), la enfermedad progresiva (PD) y la respuesta incompleta/enfermedad estable (SD) se definieron como la desaparición de todas las lesiones no diana, la progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes y ni RC ni PD, respectivamente.
Línea de base, día 28 del ciclo 2, final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos (AE), eventos adversos graves (SAE), AE relacionados con el tratamiento y muerte durante el estudio
Periodo de tiempo: Línea de base (comienzo del tratamiento del estudio) hasta el final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)
Un EA se definió como cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso del fármaco del estudio, esté o no relacionado con el fármaco del estudio. Un SAE se definió como un evento que fue fatal o potencialmente mortal, requirió o prolongó la hospitalización, incapacitó o incapacitó significativa o permanentemente, constituyó una anomalía congénita o un defecto de nacimiento, o abarcó cualquier otro evento clínicamente significativo que podría poner en peligro al participante o requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados antes mencionados. Los EA relacionados con el tratamiento se definieron como EA de los que se sospechaba que estaban relacionados con el tratamiento del estudio según el investigador. Las muertes durante el tratamiento fueron muertes que ocurrieron hasta 30 días después de la última fecha del tratamiento del estudio.
Línea de base (comienzo del tratamiento del estudio) hasta el final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)
Área bajo la curva de tiempo de concentración del fármaco desde el tiempo cero hasta 24 horas después de la dosificación (AUC0-24h) de sonidegib en la fase I
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) después de la dosis en el día 1 y el día 22 del ciclo 1
El AUC(0-24h) se definió como el área bajo la curva de tiempo de concentración del fármaco calculada utilizando la suma trapezoidal lineal desde el tiempo cero hasta 24 horas después de la dosificación.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) después de la dosis en el día 1 y el día 22 del ciclo 1
Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de sonidegib en la fase I
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) después de la dosis en el día 1 y el día 22 del ciclo 1
Tmax se definió como el tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima observada. Tmax se determinó directamente a partir de los datos de tiempo de concentración de plasma sin procesar.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) después de la dosis en el día 1 y el día 22 del ciclo 1
Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de Sonidegib en la Fase I
Periodo de tiempo: Antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) después de la dosis en el día 1 y el día 22 del ciclo 1
La concentración plasmática máxima observada después de la administración del fármaco se calculó a partir de los datos de tiempo de concentración plasmática sin procesar.
Antes de la dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 horas (± 15 min) después de la dosis en el día 1 y el día 22 del ciclo 1
Porcentaje de participantes pediátricos con tasa de respuesta objetiva (ORR) por estado de vía de señalización Hedgehog (Hh)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28 del ciclo 2, final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)
La ORR se determinó en los participantes con mutaciones en el gen Hh (Hh positivo) y en los participantes sin mutaciones en el gen Hh (Hh negativo).
Línea de base, día 28 del ciclo 2, final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)
Duración de la respuesta por tratamiento
Periodo de tiempo: Línea de base, día 28 del ciclo 2, final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)
Se calculó la duración de la respuesta general (respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR)) para aquellos participantes cuya mejor respuesta general fue CR o PR. La fecha de inicio fue la fecha de la primera respuesta tumoral documentada (RC o PR) y la fecha final fue la fecha del evento definido como la primera progresión documentada o muerte por cáncer subyacente o después de la misma línea de tratamiento. Si un participante no presentaba progresión o muerte, la duración de la respuesta se censuraba en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor en esa línea de tratamiento.
Línea de base, día 28 del ciclo 2, final del tratamiento (dentro de los 14 días de la última dosis)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Novartis Pharmaceuticals

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de febrero de 2011

Finalización primaria (Actual)

1 de octubre de 2014

Finalización del estudio (Actual)

1 de octubre de 2014

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de mayo de 2010

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de mayo de 2010

Publicado por primera vez (Estimar)

18 de mayo de 2010

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

20 de marzo de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de febrero de 2017

Última verificación

1 de febrero de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CLDE225X2104
  • 2010-019348-37 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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