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Eine Phase-I-Dosisfindungs- und Sicherheitsstudie zu oralem LDE225 bei Kindern und ein Phase-II-Teil zur Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit bei rezidivierendem oder refraktärem MB

13. Februar 2017 aktualisiert von: Novartis Pharmaceuticals

Eine Phase-I/II-Studie zu LDE225 bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Medulloblastom oder anderen Tumoren, die potenziell vom Hedgehog-Signalweg abhängen, und erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Medulloblastom

Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Charakterisierung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oral verabreichtem LDE225 in einem täglichen Dosierungsplan bei Kindern mit rezidivierendem oder refraktärem Medulloblastom oder anderen Tumoren, die möglicherweise vom Hedgehog-Signalweg abhängig sind.

Die Phase-II-Studie soll die vorläufige Wirksamkeit sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem MB untersuchen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

76

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australien, 3052
        • Novartis Investigative Site
  • Frankreich
      • Paris, Frankreich, 75231
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Frankreich, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Italien
    • BO
      • Bologna, BO, Italien, 40139
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Italien, 20133
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italien, 00168
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Vereinigte Staaten
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30342
        • Children's Healthcare of Atlanta Childern Hosp - ATL
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center/Johns Hopkins Med. John Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Dana Farber Cancer Institute DFCI (3)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98105
        • Seattle Children's Hospital CPKC412A2114
  • Vereinigtes Königreich
      • Newcastle Upon Tyne, Vereinigtes Königreich, NE1 4LP
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Vereinigtes Königreich, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

4 Monate bis 16 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Phase I – Patienten im Alter von ≥ 12 Monaten und < 18 Jahren, Phase II – Patienten im Alter von ≥ 12 Monaten
  • Phase I – Histologisch bestätigte Diagnose eines Medulloblastoms, Rhabdomyosarkoms, Neuroblastoms, Hepatoblastoms, hochgradigen Glioms oder Osteosarkoms, das trotz Behandlung mit Standardtherapien fortgeschritten ist oder für das keine Standardbehandlungen verfügbar sind (Patienten mit Hirnstammgliomen sind ausgeschlossen). Phase II – Histologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden oder rezidivierenden Medulloblastoms mit mindestens einer messbaren Läsion.
  • Leistungsstatus: Karnofsky ≥60 % für Patienten > 10 Jahre, Lansky ≥ 50 für Patienten unter oder gleich 10 Jahren
  • Protokolldefinierte Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion
  • Negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Studienbehandlung. Wenn Sie gebärfähig sind, müssen Sie „hochwirksame“ Verhütungsmethoden anwenden.
  • Alle Patienten müssen der Abgabe einer Tumorprobe zustimmen

Ausschlusskriterien:

  • Systemische Krebsbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Mitomycin und monoklonale Antikörper).
  • Fokale Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder vollständige spinale Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis.
  • Ungelöste Toxizität größer als CTCAE-Grad 1 von einer früheren Krebstherapie oder Strahlentherapie (ausgenommen Neurotoxizität, Alopezie, Ototoxizität, Lymphopenie oder andere Spezifikationen in den Eignungskriterien für diese Studie) oder unvollständige Genesung von einer früheren Operation, es sei denn, Novartis und der Auftraggeber haben zugestimmt Ermittler (PI) und dokumentiert.
  • Größere Operation, schwere Krankheit oder traumatische Verletzung innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studientherapie. Patienten, die innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen voraussichtlich einen größeren chirurgischen Eingriff benötigen.
  • Patienten, die eine nasogastrale Sonde zur Arzneimittelverabreichung benötigen (G-Sonden sind erlaubt)
  • Beeinträchtigte Herzfunktion
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: LDE225 233 mg/m2 Tagesdosis
Pädiatrische Dosis.
Arzneimittel: LDE225
LDE225/Sonidegib-Kapseln wurden den Ermittlern in Dosisstärken von 50 mg, 100 mg, 200 mg und 250 mg zur Verfügung gestellt.
Andere Namen:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 372 mg/m2 Tagesdosis
Pädiatrische Dosis.
Arzneimittel: LDE225
LDE225/Sonidegib-Kapseln wurden den Ermittlern in Dosisstärken von 50 mg, 100 mg, 200 mg und 250 mg zur Verfügung gestellt.
Andere Namen:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 425 mg/m2 Tagesdosis
Pädiatrische Dosis.
Arzneimittel: LDE225
LDE225/Sonidegib-Kapseln wurden den Ermittlern in Dosisstärken von 50 mg, 100 mg, 200 mg und 250 mg zur Verfügung gestellt.
Andere Namen:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 680 mg/m2 Tagesdosis
Pädiatrische Dosis.
Arzneimittel: LDE225
LDE225/Sonidegib-Kapseln wurden den Ermittlern in Dosisstärken von 50 mg, 100 mg, 200 mg und 250 mg zur Verfügung gestellt.
Andere Namen:
  • sonidegib
Experimental: LDE225 800 mg/m2 Tagesdosis
Dosis für Erwachsene
Arzneimittel: LDE225
LDE225/Sonidegib-Kapseln wurden den Ermittlern in Dosisstärken von 50 mg, 100 mg, 200 mg und 250 mg zur Verfügung gestellt.
Andere Namen:
  • sonidegib

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT) in Phase I
Zeitfenster: Baseline, Ende der Dosiseskalation (Tag 42)
DLT wurde als unerwünschtes Ereignis (AE) oder abnormaler Laborwert definiert, der als nicht im Zusammenhang mit der Krankheit, dem Fortschreiten der Krankheit, einer interkurrenten Erkrankung oder Begleitmedikation beurteilt wurde. DLT umfasste jede klinisch nachweisbare Toxizität Grad 3 oder 4, Hämatologie: Neutropenie ≥ CTCAE-Grad 3 (ANC <1,0 x 10^9/l); ≥ Thrombozytopenie CTCAE-Grad 3 (Thrombozyten <50x10^9/l); Anämie ≥ CTCAE-Grad 3 (Hgb <80 g/l); Febrile Neutropenie (ANC <1x10^9/l, Fieber ‡ 38,5°C), Nieren: ≥ CTCAE Grad 3 Serumkreatinin (>3xULN), Leber: ≥ CTCAE Grad 3 Gesamtbilirubin (>3xULN); ≥ 10xULN ALT-Erhöhung; Grad 2 Gesamtbilirubin (> 1,5 ULN) zusammen mit ≥ Grad 3 ALT-Erhöhung (> 5 x ULN), Herz: ≥ CTCAE-Grad 3, Andere UE: ≥ CTCAE-Grad 3, Erbrechen oder Übelkeit trotz optimaler antiemetischer Therapie, Durchfall trotz optimaler antidiarrhoischer Behandlung.
Baseline, Ende der Dosiseskalation (Tag 42)
Maximal tolerierte Dosis (MTD) von Sonidegib bei längerer Anwendung
Zeitfenster: Baseline, Ende der Dosiseskalation (Tag 42)
MTD wurde als höchste Dosisstufe definiert, bei der nicht mehr als 1 Teilnehmer in einer Dosiskohorte eine dosislimitierende Toxizität (DLT) aufwies, basierend auf dem Bayes'schen logistischen Regressionsmodell (BLRM) unter Anwendung des Prinzips der Eskalation mit Überdosierungskontrolle (EWOC). DLT wurde als unerwünschtes Ereignis (AE) oder abnormaler Laborwert definiert, der als nicht im Zusammenhang mit der Krankheit, dem Fortschreiten der Krankheit, einer interkurrenten Erkrankung oder Begleitmedikation beurteilt wurde.k
Baseline, Ende der Dosiseskalation (Tag 42)
Prozentsatz der Teilnehmer mit objektiver Ansprechrate (ORR) nach Behandlung
Zeitfenster: Baseline, Tag 28 von Zyklus 2, Ende der Behandlung (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)
Das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung mit Sonidegib wurde anhand der ORR gemessen. Die ORR wurde als der Prozentsatz der Teilnehmer mit partiellem Ansprechen oder vollständigem Ansprechen als bestes Gesamtansprechen definiert. Teilnehmer mit stabiler Erkrankung und progressiver Tumorbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet. Bewertungskriterien für das Ansprechen waren Gadoliniumchelat-verstärkte Magnetresonanztomographie (Gd-MRT) von Hirntumoren für Medulloblastome und Tumore des zentralen Nervensystems (ZNS) und Kriterien für die Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.0 für Nicht-ZNS-Tumoren, die durch MRT beurteilt wurden. Complete Response (CR), Progressive Disease (PD) und Incomplete Response/Stable Disease (SD) wurden als Verschwinden aller Nicht-Zielläsionen, eindeutige Progression bestehender Nicht-Zielläsionen bzw. Weder CR noch PD definiert.
Baseline, Tag 28 von Zyklus 2, Ende der Behandlung (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs), schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), behandlungsbedingten UEs und Tod während der Studie
Zeitfenster: Baseline (Beginn der Studienbehandlung) bis Behandlungsende (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)
Ein UE wurde definiert als jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit, die zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments verbunden war, unabhängig davon, ob sie mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stand oder nicht. Ein SAE war definiert als ein Ereignis, das tödlich oder lebensbedrohlich war, einen Krankenhausaufenthalt erforderte oder verlängerte, erheblich oder dauerhaft behinderte oder handlungsunfähig machte, eine angeborene Anomalie oder einen Geburtsfehler darstellte oder jedes andere klinisch signifikante Ereignis umfasste, das den Teilnehmer gefährden könnte oder erfordern würde medizinischer oder chirurgischer Eingriff, um eines der oben genannten Ergebnisse zu verhindern. Behandlungsbedingte UE wurden als UE definiert, bei denen ein Zusammenhang mit der Studienbehandlung laut Prüfarzt vermutet wurde. Todesfälle während der Behandlung waren Todesfälle, die bis zu 30 Tage nach dem letzten Datum der Studienbehandlung auftraten.
Baseline (Beginn der Studienbehandlung) bis Behandlungsende (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)
Bereich unter der Zeitkurve der Arzneimittelkonzentration vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Einnahme (AUC0-24h) von Sonidegib in Phase I
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 Stunden (± 15 min) nach der Dosis an Tag 1 und Tag 22 von Zyklus 1
AUC(0-24h) wurde als die Fläche unter der Zeitkurve der Arzneimittelkonzentration definiert, die unter Verwendung einer linearen trapezförmigen Summierung vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Dosierung berechnet wurde.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 Stunden (± 15 min) nach der Dosis an Tag 1 und Tag 22 von Zyklus 1
Zeit bis zum Erreichen der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Tmax) von Sonidegib in Phase I
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 Stunden (± 15 min) nach der Dosis an Tag 1 und Tag 22 von Zyklus 1
Tmax wurde als die Zeit definiert, die erforderlich ist, um die maximal beobachtete Plasmakonzentration zu erreichen. Tmax wurde direkt aus den Rohplasmakonzentrations-Zeitdaten bestimmt.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 Stunden (± 15 min) nach der Dosis an Tag 1 und Tag 22 von Zyklus 1
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Sonidegib in Phase I
Zeitfenster: Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 Stunden (± 15 min) nach der Dosis an Tag 1 und Tag 22 von Zyklus 1
Die maximal beobachtete Plasmakonzentration nach der Arzneimittelverabreichung wurde aus den Rohplasmakonzentrations-Zeitdaten berechnet.
Vor der Dosis, 0,5, 1, 2, 4, 7 Stunden (± 15 min) nach der Dosis an Tag 1 und Tag 22 von Zyklus 1
Prozentsatz der pädiatrischen Teilnehmer mit objektiver Ansprechrate (ORR) nach Hedgehog (Hh)-Signalwegstatus
Zeitfenster: Baseline, Tag 28 von Zyklus 2, Ende der Behandlung (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)
Die ORR wurde bei den Teilnehmern mit Mutationen auf dem Hh-Gen (Hh-positiv) und den Teilnehmern ohne Mutationen auf dem Hh-Gen (Hh-negativ) bestimmt.
Baseline, Tag 28 von Zyklus 2, Ende der Behandlung (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)
Dauer des Ansprechens nach Behandlung
Zeitfenster: Baseline, Tag 28 von Zyklus 2, Ende der Behandlung (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)
Die Dauer des Gesamtansprechens (vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR)) wurde für diejenigen Teilnehmer berechnet, deren bestes Gesamtansprechen CR oder PR war. Das Startdatum war das Datum des ersten dokumentierten Tumoransprechens (CR oder PR) und das Enddatum war das Datum des Ereignisses, definiert als die erste dokumentierte Progression oder der Tod aufgrund des zugrunde liegenden Krebses oder nach derselben Behandlungslinie. Wenn ein Teilnehmer keine Progression oder keinen Tod hatte, wurde die Dauer des Ansprechens zum Datum der letzten adäquaten Tumorbewertung in dieser Behandlungslinie zensiert.
Baseline, Tag 28 von Zyklus 2, Ende der Behandlung (innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2014

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Mai 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. Mai 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

18. Mai 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. März 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. Februar 2017

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CLDE225X2104
  • 2010-019348-37 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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