Determinação da Biodisponibilidade Absoluta de GSK2118436 Após uma Única Dose Oral Coadministrada com um Microtraçador Intravenoso Radiomarcado de GSK2118436 em Indivíduos com Tumores Sólidos Mutantes BRAF

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado;
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento;
• Peso corporal >/= 45 kg e índice de massa corporal >/= 19 kg/m2 e </= 35 kg/m2 (inclusive);
• Capaz de engolir e reter medicação oral;
• Tumor positivo para mutação BRAF, conforme determinado por meio de testes genéticos relevantes;
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• Deve ter função de órgão adequada, conforme definido pelos seguintes valores:

ANC >/=1,2 x 109/L Hemoglobina >/=9 g/dL Plaquetas >/=100 x 109/L Bilirrubina sérica </=1,5 x limite superior do normal (LSN) Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) </= 2,5 x LSN; <5 x LSN se houver metástases hepáticas Creatinina sérica </= LSN ou depuração de creatinina calculada >/= 60 mL/min Tempo de protrombina / INR e tempo de tromboplastina parcial </=1,3 x LSN Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >/= limite inferior institucional do normal por ECO

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (por exemplo, quimioterapia com toxicidade tardia, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica) nas últimas 3 semanas; esquemas quimioterápicos sem toxicidade tardia nas últimas 2 semanas; ou uso de um medicamento anticancerígeno em investigação nos 28 dias anteriores à primeira dose de GSK2118436; uso de qualquer outro produto experimental dentro de 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for garantido pelos dados);
• Participou de um estudo de pesquisa em humanos 14C nos 12 meses anteriores à administração da medicação do estudo;
• Uso atual de um medicamento proibido ou requer qualquer um desses medicamentos durante o estudo;
• Consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo;
• Uso atual de varfarina terapêutica (nota: heparina de baixo peso molecular e varfarina profilática em baixa dose são permitidos);
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina;
• Qualquer grande cirurgia nas últimas 4 semanas;
• Toxicidade não resolvida maior do que o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grau 2 de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia;
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição (por exemplo, ressecção do intestino delgado ou grosso) que interfira significativamente na absorção de medicamentos. Se for necessário esclarecer se uma condição afetará significativamente a absorção de medicamentos, entre em contato com o monitor médico da GSK para obter permissão para inscrever o indivíduo;
• Uma história conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial documentada de eliminação do HBV podem ser incluídos);
• Presença de malignidade invasiva diferente de uma das malignidades cobertas pelo Critério de Inclusão; indivíduos com história de outra malignidade que foi definitivamente tratada podem ser inscritos;
• Indivíduos com metástases cerebrais são excluídos se suas metástases cerebrais forem:

Sintomático Tratado (cirurgia, radioterapia), mas não clínica e radiograficamente estável por um período de pelo menos um mês antes da entrada no estudo, ou Assintomático e não tratado, mas > 1 cm na dimensão mais longa Exceção: Indivíduos com tamanho pequeno (≤ 1 cm a dimensão mais longa), metástases cerebrais assintomáticas que não precisam de terapia local imediata podem ser registradas. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides por mais de um mês ou aqueles que estão sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por mais de 4 semanas;

• Intervalo QT (QTc) corrigido >/= 480 ms;
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas;
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA); morfologia anormal da válvula cardíaca documentada por ECO [indivíduos com anormalidades mínimas (ou seja, regurgitação/estenose leve) podem ser incluídos no estudo - se for necessário esclarecer se uma anormalidade de ECO é mínima, entre em contato com o monitor médico da GSK); ou história de arritmias cardíacas conhecidas (exceto arritmias sinusais) nas últimas 24 semanas;
• Reação de hipersensibilidade imediata ou retardada conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos medicamentos do estudo ou excipientes (nota: até o momento não há medicamentos conhecidos quimicamente relacionados a GSK2118436 aprovados pelo FDA);
• Condições médicas não controladas (por exemplo, diabetes mellitus, hipertensão), condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo; ou história de abuso de álcool ou drogas dentro de 6 meses antes da triagem; ou falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo;
• Indivíduos com deficiência conhecida de glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD);
• Doação de sangue ou produtos sanguíneos em excesso de 500 mL nos 56 dias anteriores à administração da medicação do estudo;
• Mulheres grávidas conforme determinado pelo teste positivo de β hCG na triagem ou antes da dosagem ou mulheres lactantes que estão amamentando ativamente;
• Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado;