Bestimmung der absoluten Bioverfügbarkeit von GSK2118436 nach einer oralen Einzeldosis zusammen mit einem intravenösen radioaktiv markierten Mikrotracer von GSK2118436 bei Patienten mit BRAF-mutierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind;
• In der Lage, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, einschließlich der Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen;
• Körpergewicht >/= 45 kg und ein Body-Mass-Index >/= 19 kg/m2 und </= 35 kg/m2 (einschließlich);
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten;
• BRAF-mutationspositiver Tumor, bestimmt durch entsprechende Gentests;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter müssen bereit sein, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Darüber hinaus muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen;
• Muss über eine ausreichende Organfunktion gemäß den folgenden Werten verfügen:

ANC >/=1,2 x 109/L Hämoglobin >/=9 g/dL Blutplättchen >/=100 x 109/L Serumbilirubin </=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) </= 2,5 x ULN; <5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen Serumkreatinin </= ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >/= 60 ml/min Prothrombinzeit / INR und partielle Thromboplastinzeit </= 1,3 x ULN Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >/= institutionelle Untergrenze des Normalwerts laut ECHO

Ausschlusskriterien:

• Sie erhalten innerhalb der letzten 3 Wochen derzeit eine Krebstherapie (z. B. Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, umfangreiche Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie); Chemotherapien ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen; oder Verwendung eines Prüfpräparats gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von GSK2118436; Verwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen, 5 Halbwertszeiten oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, was durch die Daten gerechtfertigt ist);
• Hat in den 12 Monaten vor der Verabreichung der Studienmedikation an einer 14C-Forschungsstudie am Menschen teilgenommen;
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments oder die Notwendigkeit eines dieser Medikamente während der Studie;
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation;
• Derzeitiger Einsatz von therapeutischem Warfarin (Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und prophylaktisches niedrig dosiertes Warfarin sind zulässig);
• Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie;
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen;
• Ungelöste Toxizität größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie;
• Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands (z. B. Dünndarm- oder Dickdarmresektion), der die Aufnahme von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt. Wenn geklärt werden muss, ob eine Erkrankung die Aufnahme von Medikamenten erheblich beeinträchtigt, wenden Sie sich an den medizinischen Monitor von GSK, um die Erlaubnis zur Aufnahme des Probanden einzuholen.
• Eine Vorgeschichte bekannter Infektionen mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Personen mit dokumentiertem Labornachweis der HBV-Clearance können eingeschrieben werden);
• Vorliegen einer anderen invasiven Malignität als einer der unter Einschlusskriterium abgedeckten Malignitäten; Probanden mit einer Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, die endgültig behandelt wurde, können eingeschrieben werden;
• Personen mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, wenn ihre Hirnmetastasen entweder:

Symptomatisch behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber nicht klinisch und radiologisch stabil für einen Zeitraum von mindestens einem Monat vor Studienbeginn, oder asymptomatisch und unbehandelt, aber > 1 cm in der längsten Dimension. Ausnahme: Probanden mit kleinen (≤ 1 cm in (die längste Dimension) können asymptomatische Hirnmetastasen erfasst werden, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen. Probanden, die seit mehr als einem Monat eine stabile Dosis Kortikosteroide einnehmen, oder Personen, die seit mindestens 2 Wochen keine Kortikosteroide mehr einnehmen, können eingeschrieben werden. Die Probanden müssen außerdem länger als 4 Wochen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen.

• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >/= 480 ms;
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen;
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA); abnormale Herzklappenmorphologie, dokumentiert durch ECHO [Probanden mit minimalen Anomalien (d. h. leichte Regurgitation/Stenose) können in die Studie aufgenommen werden – wenn eine Klärung erforderlich ist, ob eine ECHO-Anomalie minimal ist, wenden Sie sich bitte an den medizinischen Monitor von GSK); oder Vorgeschichte bekannter Herzrhythmusstörungen (außer Sinusarrhythmien) innerhalb der letzten 24 Wochen;
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenartigkeit gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienmedikamenten oder Hilfsstoffen verwandt sind (Hinweis: Bisher sind keine Arzneimittel bekannt, die chemisch mit GSK2118436 verwandt sind und von der FDA zugelassen sind);
• Unkontrollierte medizinische Zustände (z. B. Diabetes mellitus, Bluthochdruck), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; oder mangelnder Wille oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten;
• Personen mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel;
• Spende von Blut oder Blutprodukten über 500 ml innerhalb der 56 Tage vor der Verabreichung der Studienmedikation;
• Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven β-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung, oder stillende Frauen, die aktiv stillen;
• Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig;