Bestemmelse af den absolutte biotilgængelighed af GSK2118436 efter en enkelt oral dosis administreret sammen med en intravenøs radiomærket mikrotracer af GSK2118436 hos forsøgspersoner med BRAF mutante faste tumorer

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular;
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen;
• Kropsvægt >/= 45 kg og et kropsmasseindeks >/= 19 kg/m2 og </= 35 kg/m2 (inklusive);
• I stand til at sluge og beholde oral medicin;
• BRAF mutationspositiv tumor som bestemt via relevant genetisk testning;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med reproduktionspotentiale skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende værdier:

ANC >/=1,2 x 109/L Hæmoglobin >/=9 g/dL Blodplader >/=100 x 109/L Serumbilirubin </=1,5 x øvre grænse for normal (ULN) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) </= 2,5 x ULN; <5 x ULN hvis levermetastaser er til stede Serumkreatinin </= ULN eller beregnet kreatininclearance >/= 60 ml/min Protrombintid / INR og delvis tromboplastintid </=1,3 x ULN Venstre ventrikel ejektionsfraktion >/= institutionel nedre normalgrænse ved EKHO

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket cancerterapi (f.eks. kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi) inden for de sidste 3 uger; kemoterapiregimer uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger; eller brug af et forsøgsmedicin mod kræft inden for 28 dage forud for den første dosis af GSK2118436; brug af ethvert andet forsøgsprodukt inden for 30 dage, 5 halveringstider eller det dobbelte af varigheden af ​​forsøgsproduktets biologiske effekt (alt efter hvad der er berettiget af data);
• Har deltaget i en 14C human forskningsundersøgelse i de 12 måneder forud for administration af undersøgelsesmedicin;
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under undersøgelsen;
• Indtagelse af rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrugt eller grapefrugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin;
• Nuværende brug af terapeutisk warfarin (bemærk: lavmolekylær heparin og profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt);
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni;
• Enhver større operation inden for de sidste 4 uger;
• Uafklaret toksicitet større end National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 fra tidligere anti-cancerterapi undtagen alopeci;
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand (f.eks. tyndtarm eller tyktarmsresektion), som vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler. Hvis der er behov for afklaring af, om en tilstand vil påvirke optagelsen af ​​lægemidler væsentligt, skal du kontakte GSK-medicinsk monitor for at få tilladelse til at tilmelde forsøgspersonen;
• En historie med kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med dokumenteret laboratoriebevis for HBV-clearance kan være inkluderet);
• Tilstedeværelse af anden invasiv malignitet end en af ​​de maligne sygdomme, der er omfattet af inklusionskriteriet; forsøgspersoner med en historie med en anden malignitet, der er blevet endeligt behandlet, kan tilmeldes;
• Personer med hjernemetastaser er udelukket, hvis deres hjernemetastaser er enten:

Symptomatisk Behandlet (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabil i en periode på mindst en måned før studiestart, eller Asymptomatisk og ubehandlet, men > 1 cm i den længste dimension Undtagelse: Forsøgspersoner med små (≤ 1 cm i den længste dimension), kan asymptomatiske hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi, tilmeldes. Forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider i mere end en måned, eller personer, der har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i mere end 4 uger;

• Korrigeret QT (QTc) interval >/= 480 msek;
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger;
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem; unormal hjerteklapmorfologi dokumenteret af ECHO [personer med minimale abnormiteter (dvs. mild regurgitation/stenose) kan indgå i undersøgelsen - hvis der er behov for afklaring af, om en ECHO-abnormitet er minimal, kontakt venligst GSK-medicinsk monitor); eller anamnese med kendte hjertearytmier (undtagen sinusarytmier) inden for de seneste 24 uger;
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlerne, eller hjælpestoffer (bemærk: til dato er der ingen kendte lægemidler kemisk relateret til GSK2118436, som er godkendt af FDA);
• Ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. diabetes mellitus, hypertension), psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske tilstande, der ikke tillader overholdelse af protokollen; eller historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for 6 måneder før screening; eller manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen;
• Personer med kendt glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel;
• Donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for de 56 dage før administration af undersøgelsesmedicin;
• Gravide kvinder som bestemt ved positiv β-hCG-test ved screening eller før dosering eller ammende kvinder, der aktivt ammer;
• Subjektet er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtigt;