Stanovení absolutní biologické dostupnosti GSK2118436 po jednorázové perorální dávce podané společně s intravenózně radioaktivně značeným mikrotracerem GSK2118436 u subjektů s pevnými nádory mutantu BRAF

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku alespoň 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu;
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu;
• Tělesná hmotnost >/= 45 kg a index tělesné hmotnosti >/= 19 kg/m2 a </= 35 kg/m2 (včetně);
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky;
• nádor s pozitivní mutací BRAF, jak bylo stanoveno příslušným genetickým testováním;
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Ženy ve fertilním věku a muži s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat přijatelné metody antikoncepce. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studijní léčby;
• Musí mít odpovídající orgánovou funkci definovanou následujícími hodnotami:

ANC >/=1,2 x 109/L Hemoglobin >/=9 g/dl Krevní destičky >/=100 x 109/L Sérový bilirubin </=1,5 x horní hranice normy (ULN) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) </= 2,5 x ULN; <5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy Sérový kreatinin </= ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >/= 60 ml/min Protrombinový čas / INR a parciální tromboplastinový čas </=1,3 x ULN Ejekční frakce levé komory >/= ústavní dolní hranice normálu podle ECHO

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupujete léčbu rakoviny (např. chemoterapii se zpožděnou toxicitou, rozsáhlou radiační terapii, imunoterapii, biologickou terapii) během posledních 3 týdnů; chemoterapeutické režimy bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů; nebo použití zkoumaného protirakovinného léčiva během 28 dnů před první dávkou GSK2118436; použití jakéhokoli jiného hodnoceného přípravku do 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co odůvodňují údaje);
• Účastnil se výzkumné studie 14C na lidech během 12 měsíců před podáním studijního léku;
• Současné užívání zakázaného léku nebo vyžaduje některý z těchto léků během studie;
• konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy od 7 dnů před první dávkou studovaného léku;
• Současné použití terapeutického warfarinu (poznámka: nízkomolekulární heparin a profylaktické nízké dávky warfarinu jsou povoleny);
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie;
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů;
• Nevyřešená toxicita vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Stupeň 2 z předchozí protinádorové léčby kromě alopecie;
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu (např. resekce tenkého střeva nebo tlustého střeva), které budou významně interferovat s vstřebáváním léků. Pokud je potřeba objasnit, zda stav významně ovlivní vstřebávání léků, obraťte se na lékaře GSK, který vám svolí zapsat subjekt;
• Anamnéza známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (mohou být zařazeni jedinci s dokumentovaným laboratorním průkazem vymizení HBV);
• Přítomnost invazivní malignity jiné než jedna z malignit zahrnutých v kritériu pro zařazení; mohou být zařazeni jedinci s anamnézou jiné malignity, která byla definitivně léčena;
• Subjekty s mozkovými metastázami jsou vyloučeny, pokud jejich mozkové metastázy jsou buď:

Symptomatické Léčené (chirurgie, radiační terapie), ale ne klinicky a rentgenově stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před vstupem do studie, nebo Asymptomatické a neléčené, ale > 1 cm v nejdelším rozměru Výjimka: Subjekty s malým (≤ 1 cm v nejdelší rozměr), lze zařadit asymptomatické mozkové metastázy, které nevyžadují okamžitou lokální terapii. Mohou být zařazeni jedinci na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu delší než jeden měsíc nebo ti, kteří byli bez kortikosteroidů alespoň 2 týdny. Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy déle než 4 týdny;

• Korigovaný interval QT (QTc) >/= 480 ms;
• Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 24 týdnů;
• Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA); abnormální morfologie srdeční chlopně dokumentovaná pomocí ECHO [subjekty s minimálními abnormalitami (tj. mírnou regurgitací/stenózou) lze zapsat do studie – pokud je potřeba objasnit, zda je abnormalita ECHO minimální, kontaktujte prosím lékaře GSK); nebo anamnéza známých srdečních arytmií (kromě sinusových arytmií) během posledních 24 týdnů;
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovaným lékům nebo pomocným látkám (poznámka: k dnešnímu dni nejsou známy žádné léky chemicky příbuzné s GSK2118436, které by byly schváleny FDA);
• nekontrolované zdravotní stavy (např. diabetes mellitus, hypertenze), psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické stavy, které neumožňují dodržování protokolu; nebo anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 6 měsíců před screeningem; nebo neochota nebo neschopnost dodržovat postupy požadované v protokolu;
• Subjekty se známým deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD);
• Darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů před podáním studijní medikace;
• Těhotné ženy zjištěné pozitivním β hCG testem při screeningu nebo před podáním dávky nebo kojící ženy, které aktivně kojí;
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý;