Bepaling van de absolute biologische beschikbaarheid van GSK2118436 na een enkelvoudige orale dosis gelijktijdig toegediend met een intraveneuze radioactief gemerkte microtracer van GSK2118436 bij proefpersonen met BRAF-gemuteerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw minstens 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier;
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier;
• Lichaamsgewicht >/= 45 kg en een body mass index >/= 19 kg/m2 en </= 35 kg/m2 (inclusief);
• Orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden;
• BRAF-mutatie-positieve tumor zoals bepaald via relevante genetische tests;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• Moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals gedefinieerd door de volgende waarden:

ANC >/=1,2 x 109/L Hemoglobine >/=9 g/dL Bloedplaatjes >/=100 x 109/L Serumbilirubine </=1,5 x bovengrens van normaal (ULN) Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) </= 2,5 x ULN; <5 x ULN indien levermetastasen aanwezig zijn Serumcreatinine </= ULN of berekende creatinineklaring >/= 60 ml/min Protrombinetijd / INR en partiële tromboplastinetijd </=1,3 x ULN Linkerventrikelejectiefractie >/= institutionele ondergrens van normaal volgens ECHO

Uitsluitingscriteria:

• momenteel kankertherapie krijgt (bijv. chemotherapie met vertraagde toxiciteit, uitgebreide bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie) in de afgelopen 3 weken; chemotherapieregimes zonder vertraagde toxiciteit in de afgelopen 2 weken; of gebruik van een antikankergeneesmiddel in onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK2118436; gebruik van een ander onderzoeksproduct binnen 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (afhankelijk van wat de gegevens rechtvaardigen);
• Heeft deelgenomen aan een 14C-onderzoek bij mensen in de 12 maanden voorafgaand aan toediening van onderzoeksmedicatie;
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of vereist een van deze medicijnen tijdens het onderzoek;
• Consumptie van rode wijn, Sevilla-sinaasappelen, pompelmoes of pompelmoessap vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie;
• Huidig ​​gebruik van therapeutische warfarine (let op: laagmoleculaire heparine en profylactische lage dosis warfarine zijn toegestaan);
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie;
• Elke grote operatie in de afgelopen 4 weken;
• Onopgeloste toxiciteit groter dan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Graad 2 van eerdere antikankertherapie behalve alopecia;
• Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale aandoening of andere aandoening (bijv. resectie van de dunne darm of dikke darm) die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren. Als opheldering nodig is over de vraag of een aandoening de absorptie van medicijnen aanzienlijk zal beïnvloeden, neem dan contact op met de medische monitor van GSK voor toestemming om de proefpersoon in te schrijven;
• Een voorgeschiedenis van een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met gedocumenteerd laboratoriumbewijs van HBV-klaring kunnen worden ingeschreven);
• Aanwezigheid van een andere invasieve maligniteit dan een van de maligniteiten die vallen onder het opnamecriterium; proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit die definitief is behandeld, kunnen worden ingeschreven;
• Proefpersonen met hersenmetastasen worden uitgesloten als hun hersenmetastasen:

Symptomatisch Behandeld (chirurgie, radiotherapie), maar niet klinisch en radiografisch stabiel gedurende een periode van ten minste één maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of Asymptomatisch en onbehandeld maar > 1 cm in de langste dimensie Uitzondering: Proefpersonen met een kleine (≤ 1 cm in de langste dimensie), kunnen asymptomatische hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben, worden ingeschreven. Proefpersonen die langer dan een maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken, of degenen die al ten minste 2 weken geen corticosteroïden meer gebruiken, kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen moeten ook gedurende meer dan 4 weken geen enzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken;

• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval >/= 480 msec;
• Geschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken;
• Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA); abnormale hartklepmorfologie gedocumenteerd door ECHO [proefpersonen met minimale afwijkingen (d.w.z. milde regurgitatie/stenose) kunnen worden opgenomen in het onderzoek - als verduidelijking nodig is over de vraag of een ECHO-afwijking minimaal is, neem dan contact op met de medische monitor van GSK); of voorgeschiedenis van bekende hartritmestoornissen (behalve sinusaritmieën) in de afgelopen 24 weken;
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen (let op: tot op heden zijn er geen geneesmiddelen bekend die chemisch verwant zijn aan GSK2118436 die zijn goedgekeurd door de FDA);
• Ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. diabetes mellitus, hypertensie), psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoeningen waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is; of geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; of onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen;
• Proefpersonen met bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie;
• Donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen de 56 dagen voorafgaand aan toediening van studiemedicatie;
• Zwangere vrouwtjes zoals bepaald door positieve β hCG-test bij screening of voorafgaand aan dosering of zogende vrouwtjes die actief borstvoeding geven;
• Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt;