Bestemmelse av den absolutte biotilgjengeligheten til GSK2118436 etter en enkelt oral dose administrert samtidig med en intravenøs radiomerket mikrosporing av GSK2118436 hos pasienter med BRAF-mutante solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne som er minst 18 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke;
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet;
• Kroppsvekt >/= 45 kg og en kroppsmasseindeks >/= 19 kg/m2 og </= 35 kg/m2 (inkludert);
• i stand til å svelge og beholde orale medisiner;
• BRAF mutasjonspositiv tumor som bestemt via relevant genetisk testing;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Kvinner i fertil alder og menn med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere akseptable metoder for prevensjon. I tillegg må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen;
• Må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende verdier:

ANC >/=1,2 x 109/L Hemoglobin >/=9 g/dL Blodplater >/=100 x 109/L Serumbilirubin </=1,5 x øvre normalgrense (ULN) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) </= 2,5 x ULN; <5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede Serumkreatinin </= ULN eller beregnet kreatininclearance >/= 60 mL/min Protrombintid / INR og delvis tromboplastintid </=1,3 x ULN Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >/= institusjonell nedre normalgrense ved EKHO

Ekskluderingskriterier:

• mottar for tiden kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi) i løpet av de siste 3 ukene; kjemoterapiregimer uten forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene; eller bruk av et undersøkelsesmiddel mot kreft innen 28 dager før den første dosen av GSK2118436; bruk av ethvert annet undersøkelsesprodukt innen 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet (avhengig av hva som er berettiget av data);
• Har deltatt i en 14C human forskningsstudie i de 12 månedene før administrasjon av studiemedisin;
• Nåværende bruk av en forbudt medisin eller krever noen av disse medisinene under studien;
• Inntak av rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice fra 7 dager før første dose med studiemedisin;
• Nåværende bruk av terapeutisk warfarin (merk: lavmolekylært heparin og profylaktisk lavdose warfarin er tillatt);
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni;
• Enhver større operasjon i løpet av de siste 4 ukene;
• Uløst toksisitet større enn National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling unntatt alopecia;
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand (f.eks. tynntarm eller tykktarmsreseksjon) som vil forstyrre absorpsjonen av legemidler betydelig. Hvis det er nødvendig å avklare om en tilstand vil påvirke absorpsjon av medikamenter i betydelig grad, kontakt GSK medisinsk monitor for tillatelse til å registrere pasienten;
• En historie med kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (personer med dokumentert laboratoriebevis på HBV-clearance kan bli registrert);
• Tilstedeværelse av invasiv malignitet annet enn en av malignitetene som dekkes av inklusjonskriteriet; forsøkspersoner med en historie med en annen malignitet som har blitt endelig behandlet kan bli registrert;
• Personer med hjernemetastaser ekskluderes hvis deres hjernemetastaser er enten:

Symptomatisk Behandlet (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabil i en periode på minst én måned før studiestart, eller Asymptomatisk og ubehandlet, men > 1 cm i lengste dimensjon Unntak: Forsøkspersoner med liten (≤ 1 cm i den lengste dimensjonen), kan asymptomatiske hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi registreres. Personer på en stabil dose kortikosteroider i mer enn én måned, eller de som har vært av med kortikosteroider i minst 2 uker, kan bli registrert. Personer må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i mer enn 4 uker;

• Korrigert QT (QTc) intervall >/= 480 msek;
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene;
• Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem; unormal hjerteklaffmorfologi dokumentert av ECHO [pasienter med minimale abnormiteter (dvs. mild oppstøt/stenose) kan legges inn i studien - hvis det er nødvendig med avklaring om hvorvidt en ECHO-avvik er minimal, vennligst kontakt GSK medisinsk monitor); eller historie med kjente hjertearytmier (unntatt sinusarytmier) i løpet av de siste 24 ukene;
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentene, eller hjelpestoffer (merk: til dags dato er det ingen kjente legemidler kjemisk relatert til GSK2118436 som er godkjent av FDA);
• Ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks. diabetes mellitus, hypertensjon), psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen; eller historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 6 måneder før screening; eller manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen;
• Personer med kjent glukose 6 fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel;
• Donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 56 dager før administrering av studiemedisin;
• Gravide kvinner som bestemt ved positiv β-hCG-test ved screening eller før dosering eller ammende kvinner som aktivt ammer;
• Subjektet er mentalt eller juridisk ufør;