Determinazione della biodisponibilità assoluta di GSK2118436 a seguito di una singola dose orale co-somministrata con un microtracciante radiomarcato per via endovenosa di GSK2118436 in soggetti con tumori solidi mutanti BRAF

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato;
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso;
• Peso corporeo >/= 45 kg e indice di massa corporea >/= 19 kg/m2 e </= 35 kg/m2 (inclusi);
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale;
• Tumore positivo alla mutazione BRAF come determinato tramite test genetici pertinenti;
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Le donne in età fertile e gli uomini con potenziale riproduttivo devono essere disposti a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite. Inoltre, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
• Deve avere una funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori:

CAN >/=1.2 x 109/L Emoglobina >/=9 g/dL Piastrine >/=100 x 109/L Bilirubina sierica </=1,5 x limite superiore della norma (ULN) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) </= 2,5 xULN; <5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche Creatinina sierica </= ULN o clearance della creatinina calcolata >/= 60 mL/min Tempo di protrombina/INR e tempo di tromboplastina parziale </=1,3 x ULN Frazione di eiezione ventricolare sinistra >/= limite inferiore istituzionale della norma secondo ECHO

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia per il cancro (ad esempio, chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica) nelle ultime 3 settimane; regimi chemioterapici senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane; o uso di un farmaco antitumorale sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose di GSK2118436; uso di qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (qualunque sia giustificato dai dati);
• Ha partecipato a uno studio di ricerca umana sul 14C nei 12 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio;
• Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno di questi farmaci durante lo studio;
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;
• Uso corrente di warfarin terapeutico (nota: sono consentiti eparina a basso peso molecolare e warfarin profilattico a basso dosaggio);
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina;
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 4 settimane;
• Tossicità irrisolta superiore ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) [NCI, 2009] Grado 2 da precedente terapia antitumorale eccetto alopecia;
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione (ad esempio, resezione dell'intestino tenue o crasso) che interferirà in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci. Se è necessario chiarire se una condizione influirà in modo significativo sull'assorbimento dei farmaci, contattare il monitor medico GSK per ottenere il permesso di arruolare il soggetto;
• Una storia di infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (possono essere arruolati soggetti con prove di laboratorio documentate di eliminazione dell'HBV);
• Presenza di tumore maligno invasivo diverso da uno dei tumori maligni coperti dal criterio di inclusione; possono essere arruolati soggetti con anamnesi di altra neoplasia definitivamente trattata;
• I soggetti con metastasi cerebrali sono esclusi se le loro metastasi cerebrali sono:

Sintomatici Trattati (chirurgia, radioterapia), ma non clinicamente e radiograficamente stabili per un periodo di almeno un mese prima dell'ingresso nello studio, o Asintomatici e non trattati ma > 1 cm nella dimensione più lunga Eccezione: Soggetti con piccola (≤ 1 cm in la dimensione più lunga), possono essere arruolate metastasi cerebrali asintomatiche che non necessitano di terapia locale immediata. Possono essere arruolati soggetti con una dose stabile di corticosteroidi per più di un mese o coloro che sono stati senza corticosteroidi per almeno 2 settimane. I soggetti devono anche essere privi di anticonvulsivanti induttori enzimatici per più di 4 settimane;

• Intervallo QT corretto (QTc) >/= 480 msec;
• Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane;
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA); morfologia anormale della valvola cardiaca documentata da ECHO [i soggetti con anomalie minime (ad es. lieve rigurgito/stenosi) possono essere inseriti nello studio - se è necessario chiarire se un'anomalia ECHO è minima, si prega di contattare il monitor medico GSK); o anamnesi di aritmie cardiache note (eccetto aritmie sinusali) nelle ultime 24 settimane;
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati ai farmaci in studio o agli eccipienti (nota: ad oggi non sono noti farmaci chimicamente correlati a GSK2118436 approvati dalla FDA);
• Condizioni mediche non controllate (ad es. diabete mellito, ipertensione), condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo; o storia di abuso di alcol o droghe nei 6 mesi precedenti lo screening; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo;
• Soggetti con deficit noto di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD);
• Donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro i 56 giorni precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
• Donne in gravidanza come determinato dal test β hCG positivo allo screening o prima della somministrazione o donne in allattamento che allattano attivamente;
• Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace;