Em busca das propriedades fora do alvo do ticagrelor na função endotelial em humanos (HI-TECH) (HI-TECH)

Uma extensa literatura documenta que a disfunção endotelial está associada a quase todas as condições que predispõem à aterosclerose e à doença cardiovascular. Portanto, a disfunção endotelial está significativamente associada à carga de risco cardiovascular e pode ser considerada um barômetro da carga total de risco. É importante ressaltar que a disfunção microvascular demonstrou aumentar o risco de futuros eventos cardiovasculares.

Este estudo visa esclarecer se o ticagrelor, mas não o prasugrel ou o clopidogrel, está associado a uma melhora do índice de hiperemia reativa (RHI) e dos níveis circulantes de biomarcadores específicos da função endotelial, no estado estacionário do tratamento. O ticagrelor demonstrou anteriormente aumentar os níveis de adenosina ao inibir a recaptação de adenosina nos glóbulos vermelhos, ao inibir o transportador equilibrador de nucleosídeos (ENT)-1. Além disso, o ticagrelor pode induzir a liberação de trifosfato de adenosina (ATP) dos glóbulos vermelhos humanos. Curiosamente, o ticagrelor, mas não o clopidogrel ou o prasugrel, recentemente demonstrou estar associado a uma função endotelial melhorada, avaliada com tonometria arterial periférica após isquemia do antebraço.

Pacientes pós-SCA (que experimentaram uma síndrome coronariana aguda e, portanto, iniciaram a terapia com um inibidor oral de P2Y12 pelo menos 30 dias antes) serão rastreados consecutivamente para possível inclusão. Os pacientes serão então randomizados para receber de forma sequencial os três bloqueadores P2Y12 orais (ou seja) ticagrelor, prasugrel ou clopidogrel por pelo menos 30 dias cada, de acordo com um desenho de estudo cruzado balanceado, incluindo as sequências abaixo:

Seq\ Per P.I P.II P.III S.I T P C S.II T C P S.III P T C S.IV P C T S.V C T P S.VI C P T Durante o período de estudo de três meses, a terapia com o inibidor P2Y12 será trocada conforme o esquema de sequência de randomização .

Quando iniciado, cada medicamento será administrado com a dose de ataque correspondente de 600 mg para clopidogrel e então continuado em 75 mg/dia, 180 mg para ticagrelor e então continuado em 90 mg b.i.d. e 60 mg para prasugrel e então continuado em 10 mg/dia (5 mg/dia para pacientes ≥75 anos ou peso ≤ 60 kg).

As principais medições, incluindo índice de hipermídia reativa, PRU, unidades de reação à aspirina e marcadores circulantes da função endotelial serão realizadas no início do estudo, após a dose de ataque do inibidor de P2Y12, antes e depois da dose de manutenção do inibidor de P2Y12.

Durante a visita, a pressão arterial será medida no braço contralateral antes do exame. As sondas EndoPAT serão colocadas nos dedos indicadores. Se o dedo indicador estiver ausente ou deformado, outro dedo será usado, usando o mesmo dedo em ambas as mãos. O registro da linha de base será realizado por 5 min. O braço de teste será então ocluído por 5 min, usando um manguito de pressão arterial padrão colocado na parte superior do braço. A seguir, desinsuflou-se o manguito e o registro continuou por mais 5 minutos. Após o EndoPAT, será coletado sangue para coleta de soro e plasma para avaliação de biomarcadores [Dimetilarginina assimétrica (ADMA), concentração plasmática de adenosina, antígeno do fator de von willebrand, endotelina-1, proteína C-reativa, tirosina quinase solúvel fms-like-1 (sFLT -1), molécula de adesão celular intercelular-1 (ICAM-1), molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), fragmento de protrombina 1+2, fibrinopeptídeo A e complexo trombina-antitrombina (TAT)]. Para avaliar a relação entre a reatividade plaquetária residual ou a inibição percentual e o efeito do bloqueador oral P2Y12 na função endotelial, o teste de função plaquetária também será realizado agudamente e no estado estacionário do tratamento por meio do sistema Verifynow usando ensaios de P2Y12 e aspirina.

Com base em descobertas anteriores, definimos o RHI médio em 1,8 com um SD interno de 0,31. Portanto, 36 pacientes completando todas as sequências (ou seja, 6 pt/sequência) fornecerão 90% de poder para detectar uma alteração relativa de 10% de RHI no grupo ticagrelor com um nível alfa bilateral de 5%. Para contabilizar desistências, bem como avaliação de dados incompletos em todos os momentos, um tamanho de amostra final de 50 pacientes será recrutado.

Os pacientes receberão uma prescrição regular de medicamentos (medicação padrão de atendimento). Em cada acompanhamento, o investigador coletará informações sobre a adesão ao medicamento do estudo e registrará o número de cobrança do P2Y12 prescrito.

A alocação do tratamento do estudo será realizada por meio de um sistema de randomização interativo baseado na web, com base em uma sequência aleatória gerada por computador com um tamanho de bloco aleatório estratificado de acordo com o tipo de inibidor P2Y12 (ticagrelor vs prasugrel vs clopidogrel), bem como para a presença de diabetes melito.

Eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorre a um sujeito durante o estudo, seja ou não considerado relacionado ao estudo. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados. Eventos adversos graves neste estudo são considerados extremamente raros.