Hledání necílených vlastností tikagreloru na endoteliální funkci u lidí (HI-TECH) (HI-TECH)

Rozsáhlá literatura dokumentuje, že endoteliální dysfunkce je spojena s téměř každým stavem predisponujícím k ateroskleróze a kardiovaskulárním onemocněním. Endoteliální dysfunkce je tedy významně spojena se zátěží kardiovaskulárního rizika a lze ji považovat za barometr celkové rizikové zátěže. Důležité je, že mikrovaskulární dysfunkce prokazatelně zvyšuje riziko budoucích kardiovaskulárních příhod.

Tato studie si klade za cíl objasnit, zda je tikagrelor, ale nikoli prasugrel nebo klopidogrel spojen se zlepšeným indexem reaktivní hyperémie (RHI) a cirkulujícími hladinami specifických biomarkerů endoteliální funkce v ustáleném stavu léčby. Již dříve bylo prokázáno, že tikagrelor zvyšuje hladiny adenosinu inhibicí zpětného vychytávání adenosinu v červených krvinkách inhibicí ekvilibračního nukleosidového transportéru (ENT)-1. Kromě toho může tikagrelor indukovat uvolňování adenosintrifosfátu (ATP) z lidských červených krvinek. Zajímavé je, že tikagrelor, ale nikoli klopidogrel nebo prasugrel, nedávno prokázaly souvislost se zlepšenou endoteliální funkcí, jak bylo hodnoceno pomocí periferní arteriální tonometrie po ischemii předloktí.

Pacienti po AKS (kteří prodělali akutní koronární syndrom, a proto zahájili léčbu perorálním inhibitorem P2Y12 alespoň 30 dní předtím) budou následně sledováni pro možné zařazení. Pacienti budou poté randomizováni tak, aby postupně dostávali tři perorální blokátory P2Y12 (tj. tikagrelor, prasugrel nebo klopidogrel každý po dobu nejméně 30 dnů, podle vyváženého designu zkřížené studie zahrnující níže uvedené sekvence:

Seq\ Per P.I P.II P.III S.I T P C S.II T C P S.III P T C S.IV P C T S.V C T P S.VI C P T Během tříměsíčního studijního období bude léčba inhibitorem P2Y12 změněna jako u schématu randomizační sekvence .

Na začátku bude každý lék podáván s odpovídající nasycovací dávkou 600 mg pro klopidogrel a poté bude pokračovat v dávce 75 mg/den, 180 mg pro tikagrelor a poté bude pokračovat dávkou 90 mg dvakrát denně. a 60 mg pro prasugrel a poté pokračovala dávkou 10 mg/den (5 mg/den pro pacienty ≥75 let nebo vážící ≤ 60 kg).

Hlavní měření, včetně indexu reaktivních hypermedií, PRU, jednotek reakce aspirinu a cirkulujících markerů endoteliální funkce, budou provedena na začátku studie, po nasycovací dávce inhibitoru P2Y12, před a po udržovací dávce inhibitoru P2Y12.

Během návštěvy bude před vyšetřením změřen krevní tlak v kontralaterální paži. Sondy EndoPAT budou umístěny na ukazováčky. Pokud bude ukazováček chybět nebo je zdeformovaný, použije se jiný prst se stejným prstem na obou rukou. Základní registrace bude probíhat po dobu 5 minut. Testované rameno bude poté uzavřeno na 5 minut pomocí standardní manžety na měření krevního tlaku umístěné na horní části paže. Následně byla manžeta vypuštěna a registrace pokračovala dalších 5 minut. Po EndoPAT bude odebrána krev pro odběr séra a plazmy pro hodnocení biomarkerů [Asymetrický dimethylarginin (ADMA), koncentrace adenosinu v plazmě, antigen von willebrandova faktoru, endotelin-1, C-reaktivní protein, rozpustná fms-like tyrosinkináza-1 (sFLT -1), intercelulární buněčná adhezní molekula-1 (ICAM-1), vaskulární buněčná adhezní molekula-1 (VCAM-1), protrombinový fragment 1+2, fibrinopeptid A a trombin-antitrombinový komplex (TAT)]. Pro posouzení vztahu mezi reziduální reaktivitou krevních destiček nebo procentuální inhibicí a účinkem perorálního blokátoru P2Y12 na endoteliální funkci bude také provedeno testování funkce krevních destiček akutně a v ustáleném stavu léčby pomocí systému Verifynow za použití testů P2Y12 a aspirinu.

Na základě předchozích zjištění jsme nastavili střední RHI na 1,8 s SD v rámci subjektů 0,31. 36 pacientů, kteří dokončili všechny sekvence (tj. 6 pt/sekvenci), tedy poskytne 90% sílu pro detekci 10% relativní změny RHI ve skupině s tikagrelorem s oboustrannou hladinou alfa na 5%. Aby se zohlednily předčasné ukončení studia a také neúplné vyhodnocení údajů ve všech časových bodech, bude přijat konečný vzorek o velikosti 50 pacientů.

Pacientům bude poskytován pravidelný předpis léků (léky standardní péče). Při každé kontrole bude zkoušející shromažďovat informace o dodržování studovaného léku a registrovat číslo poplatku předepsaného P2Y12.

Alokace studijní léčby bude prováděna prostřednictvím webového interaktivního randomizačního systému, založeného na počítačově generované náhodné sekvenci s náhodnou velikostí bloku stratifikovanou podle typu inhibitoru P2Y12 (tikagrelor vs prasugrel vs klopidogrel) a také podle přítomnosti diabetes mellitus.

Nežádoucí příhody jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, bez ohledu na to, zda je nebo není považována za související se studií. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány. Závažné nežádoucí účinky v této studii jsou považovány za extrémně vzácné.