Jagt efter Ticagrelors off-target egenskaber på endotelfunktion hos mennesker (HI-TECH) (HI-TECH)

Omfattende litteratur dokumenterer, at endoteldysfunktion er forbundet med næsten alle tilstande, der disponerer for åreforkalkning og kardiovaskulær sygdom. Derfor er endoteldysfunktion signifikant forbundet med byrden af ​​kardiovaskulær risiko og kan betragtes som et barometer for den samlede risikobyrde. Det er vigtigt, at mikrovaskulær dysfunktion har vist sig at øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser.

Denne undersøgelse har til formål at klarlægge, om ticagrelor, men ikke prasugrel eller clopidogrel, er forbundet med et forbedret reaktivt hyperæmiindeks (RHI) og cirkulerende niveauer af specifikke biomarkører for endotelfunktion ved behandlingssteady state. Ticagrelor har tidligere vist sig at øge adenosinniveauerne ved at hæmme adenosingenoptagelsen i røde blodlegemer ved at hæmme den ligevægtige nukleosidtransportør (ENT)-1. Desuden kan ticagrelor inducere adenosintriphosphat (ATP) frigivelse fra menneskelige røde blodlegemer. Interessant nok har ticagrelor, men ikke clopidogrel eller prasugrel, for nylig vist sig at være forbundet med en forbedret endotelfunktion som evalueret med perifer arteriel tonometri efter iskæmi i underarmen.

Post-ACS-patienter (som oplevede et akut koronarsyndrom og derved startede behandling med en oral P2Y12-hæmmer mindst 30 dage før) vil blive screenet fortløbende for mulig inklusion. Patienterne vil derefter blive randomiseret til på en sekventiel måde at modtage de tre orale P2Y12-blokkere (dvs.) ticagrelor, prasugrel eller clopidogrel i mindst 30 dage hver, i henhold til et afbalanceret cross-over-studiedesign inklusive sekvenserne nedenfor:

Seq\ Per P.I P.II P.III S.I T P C S.II T C P S.III P T C S.IV P C T S.V C T P S.VI C P T I løbet af undersøgelsesperioden på tre måneder vil behandlingen med P2Y12-hæmmeren blive skiftet som for randomiseringssekvensskemaet .

Når det startes, vil hvert lægemiddel blive givet med den tilsvarende startdosis på 600 mg for clopidogrel og derefter fortsættes med 75 mg/dag, 180 mg for ticagrelor og derefter fortsættes med 90 mg b.i.d. og 60 mg for prasugrel og fortsatte derefter med 10 mg/dag (5 mg/dag for patienter ≥75 år eller vejer ≤ 60 kg).

De vigtigste målinger, herunder reaktivt hypermedieindeks, PRU, aspirin-reaktionsenheder og cirkulerende markører for endotelfunktion, vil blive udført ved baseline, efter P2Y12-inhibitor-belastningsdosis, før og efter P2Y12-inhibitor vedligeholdelsesdosis.

Under besøget vil blodtrykket blive målt i den kontralaterale arm inden undersøgelse. EndoPAT-proberne vil blive placeret på pegefingrene. Hvis pegefingeren mangler eller er deformeret, vil en anden finger blive brugt med samme finger på begge hænder. Baseline registrering vil blive udført i 5 min. Testarmen vil derefter blive okkluderet i 5 minutter ved hjælp af en standard blodtryksmanchet placeret på overarmen. Efterfølgende blev manchetten tømt for luft, og registreringen fortsatte i 5 minutter mere. Efter EndoPAT vil der blive udtaget blod for at opsamle serum og plasma til vurdering af biomarkører [Asymmetrisk dimethylarginin (ADMA), adenosin plasmakoncentration, von willebrand faktor antigen, endothelin-1, C-reaktivt protein, opløselig fms-lignende tyrosinkinase-1 (sFLT) -1), intercellulært celleadhæsionsmolekyle-1 (ICAM-1), vaskulært celleadhæsionsmolekyle-1 (VCAM-1), prothrombinfragment 1+2, fibrinopeptid A og thrombin-antithrombinkompleks (TAT)]. For at vurdere forholdet mellem resterende trombocytreaktivitet eller procentvis hæmning og effekt af P2Y12 oral blokker på endotelfunktionen, vil trombocytfunktionstestning også blive udført akut og ved behandlingssteady state ved hjælp af Verifynow-systemet ved hjælp af både P2Y12- og aspirin-assays.

Baseret på tidligere resultater satte vi middel RHI til 1,8 med en SD inden for forsøgspersoner på 0,31. Derfor vil 36 patienter, der fuldfører alle sekvenser (dvs. 6 pt/sekvens), give 90 % kraft til at detektere en 10 % RHI relativ ændring i ticagrelor-gruppen med et tosidet alfa-niveau på 5 %. For at tage højde for frafald samt ufuldstændig datavurdering på alle tidspunkter, vil en endelig stikprøvestørrelse på 50 patienter blive rekrutteret.

Patienterne vil blive forsynet med en almindelig medicinrecept (standardbehandlingsmedicin). Ved hver opfølgning indsamler investigator information om overholdelse af undersøgelseslægemidlet og registrerer gebyrnummeret for den ordinerede P2Y12.

Tildeling af undersøgelsesbehandling vil blive udført via et webbaseret interaktivt randomiseringssystem, baseret på en computergenereret tilfældig sekvens med en tilfældig blokstørrelse stratificeret efter typen af ​​P2Y12-hæmmer (ticagrelor vs prasugrel vs clopidogrel) samt for tilstedeværelsen af diabetes mellitus.

Uønskede hændelser defineres som enhver uønsket oplevelse, der opstår for et forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om det anses for at være relateret til undersøgelsen. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller dennes personale vil blive registreret. Alvorlige bivirkninger i denne undersøgelse anses for at være yderst sjældne.