Búsqueda de las propiedades no deseadas del ticagrelor en la función endotelial en humanos (HI-TECH) (HI-TECH)

Una extensa literatura documenta que la disfunción endotelial está asociada con casi todas las condiciones que predisponen a la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, la disfunción endotelial se asocia significativamente con la carga de riesgo cardiovascular y puede considerarse un barómetro de la carga de riesgo total. Es importante destacar que se ha demostrado que la disfunción microvascular aumenta el riesgo de futuros eventos cardiovasculares.

Este estudio tiene como objetivo aclarar si el ticagrelor, pero no el prasugrel o el clopidogrel, se asocia con una mejora del índice de hiperemia reactiva (RHI) y los niveles circulantes de biomarcadores específicos de la función endotelial, en el estado de equilibrio del tratamiento. Se ha demostrado previamente que el ticagrelor aumenta los niveles de adenosina al inhibir la recaptación de adenosina en los glóbulos rojos, al inhibir el transportador de nucleósidos equilibrante (ENT)-1. Además, el ticagrelor puede inducir la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de los glóbulos rojos humanos. Curiosamente, recientemente se ha demostrado que el ticagrelor, pero no el clopidogrel o el prasugrel, se asocia con una función endotelial mejorada evaluada con tonometría arterial periférica después de la isquemia del antebrazo.

Los pacientes que sufrieron un SCA (que experimentaron un síndrome coronario agudo y, por lo tanto, comenzaron la terapia con un inhibidor de P2Y12 oral al menos 30 días antes) serán evaluados consecutivamente para una posible inclusión. Luego, los pacientes serán aleatorizados para recibir de manera secuencial los tres bloqueadores orales del P2Y12 (es decir, ticagrelor, prasugrel o clopidogrel durante al menos 30 días cada uno, de acuerdo con un diseño de estudio cruzado balanceado que incluye las siguientes secuencias:

Seq\ Per P.I P.II P.III S.I T P C S.II T C P S.III P T C S.IV P C T S.V C T P S.VI C P T Durante el período de estudio de tres meses, la terapia con el inhibidor de P2Y12 se cambiará según el esquema de secuencia de aleatorización .

Cuando se inicie, cada fármaco se administrará con la dosis de carga correspondiente de 600 mg para clopidogrel y luego se continuará con 75 mg/día, 180 mg para ticagrelor y luego se continuará con 90 mg b.i.d. y 60 mg para prasugrel y luego continuar a 10 mg/día (5 mg/día para pacientes ≥ 75 años o peso ≤ 60 kg).

Las mediciones principales, incluido el índice hipermedia reactivo, PRU, unidades de reacción de aspirina y marcadores circulantes de la función endotelial, se realizarán al inicio del estudio, después de la dosis de carga del inhibidor de P2Y12, antes y después de la dosis de mantenimiento del inhibidor de P2Y12.

Durante la visita, se medirá la presión arterial en el brazo contralateral antes del examen. Las sondas EndoPAT se colocarán en los dedos índices. Si el dedo índice falta o está deformado, se usará otro dedo, usando el mismo dedo en ambas manos. El registro de referencia se llevará a cabo durante 5 min. Luego, el brazo de prueba se ocluirá durante 5 minutos, usando un manguito de presión arterial estándar colocado en la parte superior del brazo. Posteriormente, se desinfló el manguito y se continuó con el registro durante 5 minutos más. Después de EndoPAT, se extraerá sangre para recolectar suero y plasma para la evaluación de biomarcadores [dimetilarginina asimétrica (ADMA), concentración plasmática de adenosina, antígeno del factor von Willebrand, endotelina-1, proteína C reactiva, tirosina quinasa 1 similar a fms soluble (sFLT -1), molécula de adhesión celular intercelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), fragmento de protrombina 1+2, fibrinopéptido A y complejo trombina-antitrombina (TAT)]. Para evaluar la relación entre la reactividad plaquetaria residual o el porcentaje de inhibición y el efecto del bloqueador oral de P2Y12 sobre la función endotelial, también se realizarán pruebas de función plaquetaria de forma aguda y en el estado estacionario del tratamiento por medio del sistema Verifynow utilizando ensayos de aspirina y P2Y12.

Con base en hallazgos previos, establecimos el RHI medio en 1,8 con una SD dentro de los sujetos de 0,31. Por lo tanto, 36 pacientes que completen todas las secuencias (es decir, 6 pt/secuencia) proporcionarán un poder del 90 % para detectar un cambio relativo del RHI del 10 % en el grupo de ticagrelor con un nivel alfa bilateral del 5 %. Para tener en cuenta los abandonos, así como la evaluación de datos incompleta en todos los puntos temporales, se reclutará un tamaño de muestra final de 50 pacientes.

Los pacientes recibirán una receta regular de medicamentos (medicamento estándar de atención). En cada seguimiento, el investigador recopilará información sobre la adherencia al fármaco del estudio y registrará el número de carga del P2Y12 prescrito.

La asignación del tratamiento del estudio se realizará a través de un sistema de aleatorización interactivo basado en la web, basado en una secuencia aleatoria generada por computadora con un tamaño de bloque aleatorio estratificado según el tipo de inhibidor de P2Y12 (ticagrelor frente a prasugrel frente a clopidogrel), así como por la presencia de diabetes mellitus.

Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurra a un sujeto durante el estudio, se considere o no relacionado con el estudio. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal. Los eventos adversos graves en este estudio se consideran extremadamente raros.