Op jacht naar de off-target eigenschappen van ticagrelor op de endotheliale functie bij mensen (HI-TECH) (HI-TECH)

Uitgebreide literatuur documenteert dat endotheliale disfunctie wordt geassocieerd met bijna elke aandoening die predisponeert voor atherosclerose en hart- en vaatziekten. Endotheliale disfunctie is dus significant geassocieerd met de last van cardiovasculair risico en kan worden beschouwd als een barometer van de totale risicolast. Belangrijk is dat is aangetoond dat microvasculaire disfunctie het risico op toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen verhoogt.

Deze studie heeft tot doel te verduidelijken of ticagrelor, maar niet prasugrel of clopidogrel, geassocieerd is met een verbeterde reactieve hyperemie-index (RHI) en circulerende niveaus van specifieke biomarkers van de endotheliale functie, bij steady-state van de behandeling. Van ticagrelor is eerder aangetoond dat het de adenosinespiegels verhoogt door de heropname van adenosine in rode bloedcellen te remmen, door de equilibratieve nucleosidetransporter (ENT)-1 te remmen. Bovendien kan ticagrelor de afgifte van adenosinetrifosfaat (ATP) uit menselijke rode bloedcellen induceren. Interessant is dat onlangs is aangetoond dat ticagrelor, maar niet clopidogrel of prasugrel, geassocieerd is met een verbeterde endotheliale functie, zoals geëvalueerd met perifere arteriële tonometrie na ischemie van de onderarm.

Post-ACS-patiënten (die een acuut coronair syndroom hebben doorgemaakt en daardoor ten minste 30 dagen eerder met een orale P2Y12-remmer zijn begonnen) worden achtereenvolgens gescreend op mogelijke opname. Patiënten zullen vervolgens gerandomiseerd worden om achtereenvolgens de drie orale P2Y12-blokkers (d.w.z.) ticagrelor, prasugrel of clopidogrel gedurende ten minste 30 dagen elk te ontvangen, volgens een uitgebalanceerd cross-over studieontwerp met de onderstaande sequenties:

Seq\ Per P.I P.II P.III S.I T P C S.II T C P S.III P T C S.IV P C T S.V C T P S.VI C P T .

Bij aanvang zal elk geneesmiddel worden gegeven met de overeenkomstige oplaaddosis van 600 mg voor clopidogrel en vervolgens worden voortgezet met 75 mg/dag, 180 mg voor ticagrelor en vervolgens worden voortgezet met 90 mg tweemaal daags. en 60 mg voor prasugrel en daarna voortgezet met 10 mg/dag (5 mg/dag voor patiënten ≥ 75 jaar of met een gewicht ≤ 60 kg).

De belangrijkste metingen, waaronder reactieve hypermedia-index, PRU, aspirine-reactie-eenheden en circulerende markers van endotheliale functie, zullen worden uitgevoerd bij baseline, na de oplaaddosis P2Y12-remmer, voor en na de onderhoudsdosis P2Y12-remmer.

Tijdens het bezoek wordt voor het onderzoek de bloeddruk gemeten in de contralaterale arm. De EndoPAT-sondes worden op de wijsvingers geplaatst. Als de wijsvinger ontbreekt of vervormd is, wordt een andere vinger gebruikt, waarbij dezelfde vinger aan beide handen wordt gebruikt. Basislijnregistratie wordt gedurende 5 minuten uitgevoerd. De testarm wordt vervolgens gedurende 5 minuten afgesloten met behulp van een standaard bloeddrukmanchet op de bovenarm. Vervolgens werd de manchet leeggelaten en ging de registratie nog 5 minuten door. Na EndoPAT zal bloed worden afgenomen om serum en plasma te verzamelen voor beoordeling van biomarkers [Asymmetrische dimethylarginine (ADMA), adenosine plasmaconcentratie, von willebrand factor antigeen, endotheline-1, C-reactief proteïne, oplosbare fms-achtige tyrosinekinase-1 (sFLT -1), intercellulair celadhesiemolecuul-1 (ICAM-1), vasculair celadhesiemolecuul-1 (VCAM-1), protrombinefragment 1+2, fibrinopeptide A en trombine-antitrombinecomplex (TAT)]. Om de relatie tussen resterende bloedplaatjesreactiviteit of procentuele remming en het effect van P2Y12 orale blokker op de endotheliale functie te beoordelen, zullen bloedplaatjesfunctietesten ook acuut en bij steady-state van de behandeling worden uitgevoerd door middel van het Verifynow-systeem met behulp van zowel P2Y12- als aspirine-assays.

Op basis van eerdere bevindingen hebben we de gemiddelde RHI vastgesteld op 1,8 met een SD binnen de proefpersoon van 0,31. Daarom zullen 36 patiënten die alle reeksen voltooien (d.w.z. 6 pt/reeks) 90% vermogen leveren om een ​​relatieve RHI-verandering van 10% in de ticagrelor-groep te detecteren met een tweezijdig alfaniveau van 5%. Om rekening te houden met uitval en onvolledige gegevensbeoordeling op alle tijdstippen, zal een uiteindelijke steekproefomvang van 50 patiënten worden gerekruteerd.

Patiënten krijgen een regulier medicijnvoorschrift (standaardmedicatie). Bij elke follow-up zal de onderzoeker informatie verzamelen over therapietrouw aan het onderzoeksgeneesmiddel en het chargenummer van de voorgeschreven P2Y12 registreren.

Toewijzing van studiebehandeling zal worden uitgevoerd via een webgebaseerd interactief randomisatiesysteem, gebaseerd op een door de computer gegenereerde willekeurige reeks met een willekeurige blokgrootte gestratificeerd volgens het type P2Y12-remmer (ticagrelor vs. prasugrel vs. clopidogrel) en voor de aanwezigheid van suikerziekte.

Bijwerkingen worden gedefinieerd als elke ongewenste ervaring die een proefpersoon tijdens het onderzoek overkomt, al dan niet gerelateerd aan het onderzoek. Alle bijwerkingen die spontaan door de proefpersoon zijn gemeld of door de onderzoeker of zijn medewerkers zijn waargenomen, worden geregistreerd. Ernstige bijwerkingen in deze studie worden als uiterst zeldzaam beschouwd.