Alla ricerca delle proprietà fuori bersaglio di Ticagrelor sulla funzione endoteliale negli esseri umani (HI-TECH) (HI-TECH)

Un'ampia letteratura documenta che la disfunzione endoteliale è associata a quasi tutte le condizioni che predispongono all'aterosclerosi e alle malattie cardiovascolari. Pertanto, la disfunzione endoteliale è significativamente associata al carico di rischio cardiovascolare e può essere considerata un barometro del carico di rischio totale. È importante sottolineare che la disfunzione microvascolare ha dimostrato di aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari.

Questo studio mira a chiarire se ticagrelor, ma non prasugrel o clopidogrel, è associato a un miglioramento dell'indice di iperemia reattiva (RHI) e dei livelli circolanti di specifici biomarcatori della funzione endoteliale, allo stato stazionario del trattamento. È stato precedentemente dimostrato che Ticagrelor aumenta i livelli di adenosina inibendo la ricaptazione dell'adenosina nei globuli rossi, inibendo il trasportatore di nucleosidi equilibrativi (ENT)-1. Inoltre, il ticagrelor può indurre il rilascio di adenosina trifosfato (ATP) dai globuli rossi umani. È interessante notare che ticagrelor, ma non clopidogrel o prasugrel, ha recentemente dimostrato di essere associato a una migliore funzione endoteliale valutata con tonometria arteriosa periferica dopo ischemia dell'avambraccio.

I pazienti post-ACS (che hanno avuto una sindrome coronarica acuta e quindi hanno iniziato la terapia con un inibitore P2Y12 orale almeno 30 giorni prima) saranno sottoposti a screening consecutivo per una possibile inclusione. I pazienti saranno quindi randomizzati per ricevere in modo sequenziale i tre bloccanti P2Y12 orali (cioè) ticagrelor, prasugrel o clopidogrel per almeno 30 giorni ciascuno, secondo un disegno di studio incrociato bilanciato che include le sequenze seguenti:

Seq\ Per P.I P.II P.III S.I T P C S.II T C P S.III P T C S.IV P C T S.V C T P S.VI C P T Durante il periodo di studio di tre mesi la terapia con l'inibitore P2Y12 verrà commutata secondo lo schema della sequenza di randomizzazione .

All'inizio, ogni farmaco verrà somministrato con la corrispondente dose di carico di 600 mg per clopidogrel e poi continuato a 75 mg/die, 180 mg per ticagrelor e poi continuato a 90 mg b.i.d. e 60 mg per prasugrel e poi continuato a 10 mg/die (5 mg/die per pazienti ≥75 anni o con peso ≤ 60 kg).

Le misurazioni principali, inclusi l'indice di ipermedia reattiva, il PRU, le unità di reazione dell'aspirina e i marcatori circolanti della funzione endoteliale saranno eseguite al basale, dopo la dose di carico dell'inibitore P2Y12, prima e dopo la dose di mantenimento dell'inibitore P2Y12.

Durante la visita verrà misurata la pressione sanguigna nel braccio controlaterale prima dell'esame. Le sonde EndoPAT verranno posizionate sugli indici. Se il dito indice sarà mancante o deformato, verrà utilizzato un altro dito, utilizzando lo stesso dito su entrambe le mani. La registrazione di base sarà condotta per 5 min. Il braccio del test verrà quindi occluso per 5 minuti, utilizzando un bracciale standard per la pressione sanguigna posizionato sulla parte superiore del braccio. Successivamente, il bracciale è stato sgonfiato e la registrazione è proseguita per altri 5 minuti. Dopo EndoPAT, il sangue verrà prelevato per raccogliere siero e plasma per la valutazione dei biomarcatori [dimetilarginina asimmetrica (ADMA), concentrazione plasmatica di adenosina, antigene del fattore di von willebrand, endotelina-1, proteina C-reattiva, tirosin-chinasi-1 solubile fms-like (sFLT -1), molecola di adesione cellulare intercellulare-1 (ICAM-1), molecola di adesione cellulare vascolare-1 (VCAM-1), frammento di protrombina 1+2, fibrinopeptide A e complesso trombina-antitrombina (TAT)]. Per valutare la relazione tra la reattività piastrinica residua o la percentuale di inibizione e l'effetto del bloccante orale P2Y12 sulla funzione endoteliale, il test di funzionalità piastrinica sarà effettuato anche in fase acuta e allo stato stazionario del trattamento mediante il sistema Verifynow utilizzando sia il test P2Y12 che quello dell'aspirina.

Sulla base dei risultati precedenti, abbiamo fissato l'RHI medio a 1,8 con una SD all'interno dei soggetti di 0,31. Quindi, 36 pazienti che completano tutte le sequenze (cioè 6 pt/sequenza) forniranno il 90% di potenza per rilevare una variazione relativa del 10% di RHI nel gruppo ticagrelor con un livello alfa a due code al 5%. Per tenere conto degli abbandoni e della valutazione incompleta dei dati in tutti i momenti, verrà reclutato un campione finale di 50 pazienti.

Ai pazienti verrà fornita una regolare prescrizione di farmaci (farmaci standard di cura). Ad ogni follow-up lo sperimentatore raccoglierà informazioni sull'aderenza al farmaco in studio e registrerà il numero di addebito del P2Y12 prescritto.

L'assegnazione del trattamento in studio sarà effettuata tramite un sistema di randomizzazione interattivo basato sul web, basato su una sequenza casuale generata da computer con una dimensione del blocco casuale stratificata in base al tipo di inibitore P2Y12 (ticagrelor vs prasugrel vs clopidogrel) nonché per la presenza del diabete mellito.

Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante lo studio, considerata o meno correlata allo studio. Verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff. Gli eventi avversi gravi in ​​questo studio sono considerati estremamente rari.