Jagd nach den Off-Target-Eigenschaften von Ticagrelor auf die Endothelfunktion beim Menschen (HI-TECH) (HI-TECH)

Umfangreiche Literatur dokumentiert, dass eine endotheliale Dysfunktion mit fast jedem Zustand assoziiert ist, der für Atherosklerose und kardiovaskuläre Erkrankungen prädisponiert. Daher ist die endotheliale Dysfunktion signifikant mit der Belastung durch das kardiovaskuläre Risiko verbunden und kann als Barometer für die Gesamtrisikobelastung angesehen werden. Wichtig ist, dass sich gezeigt hat, dass mikrovaskuläre Dysfunktion das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse erhöht.

Diese Studie soll klären, ob Ticagrelor, aber nicht Prasugrel oder Clopidogrel mit einem verbesserten reaktiven Hyperämieindex (RHI) und zirkulierenden Spiegeln spezifischer Biomarker der Endothelfunktion im Steady-State der Behandlung assoziiert sind. Es wurde bereits früher gezeigt, dass Ticagrelor den Adenosinspiegel erhöht, indem es die Wiederaufnahme von Adenosin in die roten Blutkörperchen hemmt, indem es den äquilibrierenden Nukleosidtransporter (ENT)-1 hemmt. Darüber hinaus kann Ticagrelor die Freisetzung von Adenosintriphosphat (ATP) aus menschlichen roten Blutkörperchen induzieren. Interessanterweise wurde kürzlich gezeigt, dass Ticagrelor, aber nicht Clopidogrel oder Prasugrel, mit einer verbesserten Endothelfunktion assoziiert ist, wie durch periphere arterielle Tonometrie nach Unterarmischämie bewertet wurde.

Post-ACS-Patienten (die ein akutes Koronarsyndrom hatten und daher mindestens 30 Tage zuvor eine Therapie mit einem oralen P2Y12-Inhibitor begonnen haben) werden konsekutiv auf eine mögliche Aufnahme untersucht. Die Patienten werden dann randomisiert, um nacheinander die drei oralen P2Y12-Blocker (d. h.) Ticagrelor, Prasugrel oder Clopidogrel für jeweils mindestens 30 Tage gemäß einem ausgewogenen Cross-Over-Studiendesign einschließlich der folgenden Sequenzen zu erhalten:

Seq\ Per P.I P.II P.III S.I T P C S.II T C P S.III P T C S.IV P C T S.V C T P S.VI C P T .

Zu Beginn wird jedes Medikament mit der entsprechenden Aufsättigungsdosis von 600 mg für Clopidogrel und dann mit 75 mg/Tag, 180 mg für Ticagrelor und dann mit 90 mg b.i.d. fortgesetzt. und 60 mg für Prasugrel und dann mit 10 mg/Tag fortgesetzt (5 mg/Tag für Patienten ≥ 75 Jahre oder mit einem Körpergewicht von ≤ 60 kg).

Die Hauptmessungen, einschließlich reaktiver Hypermedia-Index, PRU, Aspirin-Reaktionseinheiten und zirkulierender Marker der Endothelfunktion, werden zu Studienbeginn, nach der Aufsättigungsdosis des P2Y12-Inhibitors, vor und nach der Erhaltungsdosis des P2Y12-Inhibitors durchgeführt.

Während des Besuchs wird vor der Untersuchung der Blutdruck am kontralateralen Arm gemessen. Die EndoPAT-Sonden werden auf den Zeigefingern platziert. Wenn der Zeigefinger fehlt oder deformiert ist, wird ein anderer Finger verwendet, wobei derselbe Finger an beiden Händen verwendet wird. Die Basisregistrierung wird für 5 Minuten durchgeführt. Der Testarm wird dann für 5 min okkludiert, wobei eine am Oberarm angelegte Standard-Blutdruckmanschette verwendet wird. Anschließend wurde die Manschette entleert und die Registrierung für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Nach EndoPAT wird Blut entnommen, um Serum und Plasma zur Beurteilung der Biomarker zu entnehmen [Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), Adenosin-Plasmakonzentration, Von-Willebrand-Faktor-Antigen, Endothelin-1, C-reaktives Protein, lösliche fms-ähnliche Tyrosinkinase-1 (sFLT -1), interzelluläres Zelladhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), Prothrombinfragment 1+2, Fibrinopeptid A und Thrombin-Antithrombin-Komplex (TAT)]. Um die Beziehung zwischen der verbleibenden Thrombozytenreaktivität oder der prozentualen Hemmung und der Wirkung des oralen P2Y12-Blockers auf die Endothelfunktion zu beurteilen, werden Thrombozytenfunktionstests auch akut und im Steady-State der Behandlung mit dem Verifynow-System unter Verwendung von P2Y12- und Aspirin-Assays durchgeführt.

Basierend auf früheren Erkenntnissen haben wir den mittleren RHI auf 1,8 mit einer SD innerhalb der Probanden von 0,31 festgelegt. Daher liefern 36 Patienten, die alle Sequenzen abschließen (d. h. 6 Pt/Sequenz), eine 90 %ige Power, um eine 10 %ige relative Veränderung des RHI in der Ticagrelor-Gruppe mit einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 5 % zu erkennen. Um Abbrüche sowie unvollständige Datenauswertungen zu allen Zeitpunkten zu berücksichtigen, wird eine endgültige Stichprobengröße von 50 Patienten rekrutiert.

Die Patienten erhalten ein reguläres Arzneimittelrezept (Standard-of-Care-Medikamente). Bei jeder Nachuntersuchung sammelt der Prüfarzt Informationen über die Einhaltung des Studienmedikaments und registriert die Chargennummer des verschriebenen P2Y12.

Die Zuteilung der Studienbehandlung erfolgt über ein webbasiertes interaktives Randomisierungssystem, basierend auf einer computergenerierten Zufallssequenz mit einer zufälligen Blockgröße, die nach Art des P2Y12-Inhibitors (Ticagrelor vs. Prasugrel vs. Clopidogrel) sowie nach Vorhandensein stratifiziert ist von Diabetes mellitus.

Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie als mit der Studie in Zusammenhang stehend betrachtet wird oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden in dieser Studie als extrem selten angesehen.