Estudo de Daratumumabe em Combinação com Dexametasona em Mieloma Múltiplo Resistente ou Refratário (IFM2014-04)

Critério de inclusão:

1. Deve ser capaz de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado
2. Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
3. Idade ≥18 anos
4. Expectativa de vida > 6 meses

5. Os pacientes devem ter mieloma recidivante e previamente tratados com o tratamento com Bortezomibe, Lenalidomida e Pomalidomida, e serem resistentes ou refratários ao tratamento com Bortezomibe e Lenalidomida e Pomalidomida, definidos da seguinte forma:

   5.1. Qualquer número de terapias anteriores 5.2. Os pacientes devem ter doença progressiva, conforme definido pelo IMWG como um dos seguintes (Kyle, 2009):

   Aumento de 25% do menor valor de resposta em qualquer um ou mais dos seguintes:

   • Componente M sérico (aumento absoluto deve ser ≥ 0,5 g/100 ml)b e/ou Componente M de urina (aumento absoluto deve ser ≥ 200 mg por 24 h) e/ou
   • Apenas em pacientes sem níveis mensuráveis ​​de proteína M no soro e na urina: a diferença entre envolvido e não envolvido
   • Níveis de FLC (o aumento absoluto deve ser > 10 mg/l). Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea (% absoluta deve ser ≥ 10%)
   • Desenvolvimento definitivo de novas lesões ósseas ou plasmocitomas de tecidos moles ou aumento definitivo do tamanho de lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles
   • Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > 11,5 mg/100 ml) que pode ser atribuída exclusivamente ao distúrbio proliferativo das células plasmáticas 5.3. Os pacientes devem ter feito tratamento prévio com Bortezomibe e Lenalidomida e Pomalidomida:
   • Eles devem ter recebido pelo menos dois ciclos de terapia
   • Seja no diagnóstico ou na recaída
   • Em regimes separados ou dentro do mesmo regime
   • A linha de tratamento com Bortezomibe e/ou Lenalidomida e/ou Pomalidomida não precisa ser a última linha da terapia anterior

6. Os pacientes devem ter um valor de componente M monoclonal claramente detectável e quantificável:

   IgG (componente M sérico > 10g/l) IgA (componente M sérico >5g/l) IgD (componente M sérico > 0,5g/l) Cadeia leve (componente M sérico >1g/l ou Bence Jones > 200mg /24H) Em pacientes sem níveis mensuráveis ​​de proteína M no soro e na urina quando a cadeia FreeLight sérica absoluta (sFLC) é ≥100 mg/l e uma relação sFLC K/λ anormal (<0,26 e >1,65) é encontrada (Dispenzieri, 2008 ).

7. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

8. Função adequada da medula óssea 5 dias antes da primeira ingestão do medicamento (ciclo 1, dia 1, C1D1), sem transfusão nem suporte de fator de crescimento nos 5 dias anteriores à 1ª ingestão do medicamento, definida como:

   Neutrófilos absolutos ≥ 1000/mm3 Plaquetas ≥ 50000/mm3 Hemoglobina ≥ 8,5g/dl

9. Função adequada do órgão definida como:

   Depuração de creatinina sérica (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥30 ml/min SGOT ou SGPT sérico < 3,0 X limite superior do normal (LSN) Bilirrubina total sérica < 2,0 mg/dL

10. Período de eliminação de pelo menos 2 semanas de terapia antitumoral anterior ou qualquer tratamento experimental ou 5 meias-vidas de anticorpos anteriores.

11. As mulheres que são parceiras de homens e com potencial para engravidar devem praticar um dos seguintes métodos de controle de natalidade: implante hormonal subcutâneo, sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel, depósito de acetato de medroxiprogesterona, esterilização tubária, pílulas de progesterona inibidoras da ovulação ou relações sexuais com um parceiro masculino vasectomizado (a vasectomização deve ser confirmada por 2 análises de sêmen negativas). Ou as mulheres se comprometerão com a abstinência absoluta e contínua confirmada mensalmente pelo médico. Potencial para engravidar*. A contracepção começará durante a terapia, incluindo interrupções da dose, por 4 meses após a descontinuação de Daratumumabe.

    • Critérios para mulheres com potencial para engravidar:

Este protocolo define uma mulher com potencial para engravidar como uma mulher sexualmente madura que:

1. não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou

2. não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores) 12. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter 2 testes de gravidez de soro ou urina negativos na triagem, primeiro dentro de 28 dias antes da dosagem e o segundo dentro de 48 horas antes da dosagem, e permanecer em um método de controle de natalidade altamente eficaz. Os dois métodos de contracepção confiáveis ​​devem incluir um método altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira). A FCBP deve ser encaminhada a um fornecedor qualificado de métodos anticoncepcionais, se necessário. Os seguintes são exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes e eficazes adicionais:

   • Métodos altamente eficazes:

     • Dispositivo intra-uterino (DIU)
     • Hormonais (pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes)
     • Laqueadura tubária
     • vasectomia do parceiro

   • Métodos adicionais eficazes:

     • preservativo masculino
     • Diafragma

     • Capuz Cervical 13. Soro (urina no caso em que o soro não é possível em tempo hábil) teste de gravidez a ser realizado para todas as mulheres com potencial para engravidar regularmente durante o estudo. Além disso, um teste de gravidez pode ser feito a qualquer momento durante o estudo, a critério do investigador, se um sujeito não menstruar ou tiver sangramento menstrual incomum.

       14. Uma mulher com potencial para engravidar deve permanecer em um método de controle de natalidade altamente eficaz. A contracepção deve começar 4 semanas antes de iniciar o tratamento com Daratumumabe, durante a terapia, durante as interrupções da dose e continuar por 4 meses após a descontinuação de Daratumumabe. A contracepção confiável é indicada mesmo em casos de histórico de infertilidade, a menos que devido a histerectomia.

       15. Um homem que não fez vasectomia e que é sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil deve concordar em usar um método anticoncepcional de barreira, por exemplo, preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida, e todos os homens também não devem doar esperma durante o estudo, por 4 meses após a descontinuação de Daratumumabe. A exceção a essa restrição é que, se a parceira do sujeito for cirurgicamente estéril, não é necessário um segundo método de controle de natalidade.

       16. Sujeitos inscritos em regime de segurança social adequado.

Critério de exclusão:

1. Exceções de doença-alvo:

   • Osso solitário/plasmocitoma extramedular solitário
   • Pacientes com MM não secretor e MM não mensurável
   • Evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC)

2. História médica e doença concomitante:

   o Indivíduos com malignidades invasivas anteriores (≤ 5 anos) ou concomitantes, exceto o seguinte: Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado Achado incidental de câncer de próstata de baixo grau (Gleason 3+3 ou menos) Qualquer câncer do qual o indivíduo tenha tido doença grátis por pelo menos 3 anos.

   • Indivíduo com condições médicas conhecidas/subjacentes que, na opinião do investigador, tornariam a administração do medicamento do estudo perigosa (ou seja: diabetes não controlada ou doença arterial coronariana não controlada)
   • Qualquer doença cardiovascular ou pulmonar não controlada ou grave determinada pelo investigador, incluindo:

   Classificação funcional III ou IV da NYHA Insuficiência cardíaca congestiva FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ≥45% Angina, hipertensão ou arritmia não controladas Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses

   • Indivíduos com neuropatia periférica de grau 2 ou maior (conforme NCI-CTCAEv4.0)
   • O sujeito é uma mulher que está grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto inscrita neste estudo ou dentro de 4 meses após a última dose de qualquer componente do regime de tratamento. Ou, o sujeito é um homem que planeja ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 4 meses após a última dose de qualquer componente do regime de tratamento.
   • Positivo para HIV ou hepatite B ou C ativa.
   • Indivíduos com doenças psiquiátricas ou situações sociais que os impediriam de compreender o consentimento informado, a adesão ao estudo ou a capacidade de tolerar os procedimentos do estudo e/ou a terapia do estudo
   • Indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida (DPOC) com Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1) < 50% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 é necessário para pacientes com suspeita de DPOC e os indivíduos devem ser excluídos se VEF1 <50% do normal previsto.
   • Indivíduos com histórico de asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos (ver apêndice) ou com asma não controlada de qualquer classificação no momento da triagem (observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos em o estudo).

3. Achados de exames físicos e laboratoriais:

   • Pacientes em diálise ou com depuração de creatinina < 30mL/min
   • SGOT ou SGPT >3ULN

4. Terapias anteriores proibidas

   • Irradiação local prévia dentro de duas semanas antes da primeira dose
   • Terapia anti-CD38 anterior.

5. Alergias e reações adversas a medicamentos:

   o Hipersensibilidade à Dexametasona que impediria o tratamento com a terapia em estudo

6. Recusa de consentimento ou protegido por regime jurídico (tutela, curatela)