Daratumumab 联合地塞米松治疗耐药或难治性多发性骨髓瘤的研究 (IFM2014-04)

纳入标准：

1. 必须能够理解并自愿签署知情同意书
2. 必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
3. 年龄≥18岁
4. 预期寿命 > 6 个月

5. 患者必须患有复发性骨髓瘤，并且之前接受过硼替佐米、来那度胺和泊马度胺治疗，并且对硼替佐米和来那度胺和泊马度胺治疗耐药或难治，定义如下：

   5.1. 任何数量的先前疗法 5.2。 患者必须患有由 IMWG 定义为以下之一的进行性疾病（Kyle，2009）：

   以下任何一项或多项中的最低响应值增加 25%：

   • 血清 M 成分（绝对增加必须≥ 0.5 g/100 ml）b 和/或尿液 M 成分（绝对增加必须≥200 mg/24 小时）和/或
   • 仅在没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的患者中：受累和未受累之间的差异
   • FLC 水平（绝对增加必须 > 10 mg/l）。 骨髓浆细胞百分比（绝对百分比必须≥10%）
   • 新的骨病变或软组织浆细胞瘤的明确发展或现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小明确增加
   • 高钙血症的发展（校正后的血清钙 > 11.5 毫克/100 毫升），可完全归因于浆细胞增殖性疾病 5.3。 患者必须接受过硼替佐米、来那度胺和泊马度胺的既往治疗：
   • 他们必须接受至少两个周期的治疗
   • 诊断时或复发时
   • 在不同的方案中或在同一方案中
   • 硼替佐米和/或来那度胺和/或泊马度胺的治疗线不需要是既往治疗的最后一线

6. 患者必须具有可清楚检测和量化的单克隆 M 成分值：

   IgG（血清 M 成分 > 10g/l） IgA（血清 M 成分 >5g/l） IgD（血清 M 成分 > 0.5g/l） 轻链（血清 M 成分 >1g/l 或 Bence Jones > 200mg /24H) 在绝对血清游离轻链 (sFLC) ≥100 mg/l 且发现 sFLC K/λ 比值异常（<0.26 和 >1.65）时，血清和尿液 M 蛋白水平无法测量的患者（Dispenzieri，2008 年） ).

7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分为 0、1 或 2

8. 第一次服药前 5 天内（第 1 周期，第 1 天，C1D1）骨髓功能正常，第一次服药前 5 天内没有输血或生长因子支持，定义为：

   中性粒细胞绝对值 ≥ 1000/mm3 血小板 ≥ 50000/mm3 血红蛋白 ≥ 8.5g/dl

9. 足够的器官功能定义为：

   血清肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）≥30 ml/min 血清 SGOT 或 SGPT < 3.0 X 正常上限 (ULN) 血清总胆红素 < 2.0 mg/dL

10. 从以前的抗肿瘤治疗或任何研究治疗中清除至少 2 周的时间，或者从以前的抗体中清除 5 个半衰期。

11. 作为男性伴侣且有生育能力的女性必须采用以下避孕方法之一：皮下激素植入、左炔诺孕酮宫内释放系统、醋酸甲羟孕酮长效制剂、输卵管绝育、排卵抑制性黄体酮药片或与性交输精管切除术的男性伴侣（输精管切除术必须通过 2 次阴性精液分析来确认）。 或者女性将承诺每月向她的医生确认绝对和持续的禁欲。 生育潜力*。 避孕将在治疗期间开始，包括剂量中断，达雷妥尤单抗停药后 4 个月。

    • 育龄妇女的标准：

该协议将具有生育潜力的女性定义为性成熟女性，她：

1. 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术或

2. 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育的可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经） 12. 具有生育潜力的女性必须在筛选时进行 2 次血清或尿液妊娠试验阴性，第一次是在给药前 28 天内，第二次是在给药前 48 小时内，并且继续采用高效的避孕方法。 两种可靠的避孕方法必须包括一种高效方法和一种附加有效（屏障）方法。 如果需要，必须将 FCBP 转介给合格的避孕方法提供者。 以下是高效和额外有效避孕方法的示例：

   • 高效的方法：

     • 宫内节育器 (IUD)
     • 荷尔蒙（避孕药、注射剂、植入物）
     • 输卵管结扎术
     • 伴侣的输精管切除术

   • 其他有效方法：

     • 男用避孕套
     • 隔膜

     • 宫颈帽 13. 在研究期间定期对所有有生育能力的女性进行血清（在无法及时提供血清的情况下进行尿液）妊娠试验。 此外，如果受试者错过月经或有异常月经出血，可在研究期间的任何时间进行妊娠试验，由研究者自行决定。

       14. 具有生育潜力的女性必须继续采用高效的节育方法。 避孕必须在开始用 Daratumumab 治疗前 4 周、治疗期间、剂量中断期间和 Daratumumab 终止后持续 4 个月开始。 即使有不孕史，也需要采取可靠的避孕措施，除非是由于子宫切除术。

       15. 未进行过输精管切除术且与有生育能力的女性发生性行为的男性必须同意使用屏障避孕方法，例如，带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套，并且所有男性也不得在研究期间捐献精子，持续 Daratumumab 停药后 4 个月。 此限制的例外情况是，如果受试者的女性伴侣已通过手术绝育，则不需要第二种避孕方法。

       十六、有相应社会保障制度之对象。

排除标准：

1. 目标疾病例外：

   • 孤立性骨/孤立性髓外浆细胞瘤
   • 非分泌性 MM 和不可测量 MM 患者
   • 中枢神经系统 (CNS) 受累的证据

2. 病史及并发疾病：

   o 既往（≤ 5 年）或并发侵袭性恶性肿瘤的受试者，但以下情况除外： 充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌 偶然发现低级别（格里森 3+3 或更低）前列腺癌 受试者患有的任何癌症至少 3 年免费。

   • 研究者认为患有已知/基础疾病的受试者会使研究药物的给药变得危险（即：不受控制的糖尿病或不受控制的冠状动脉疾病）
   • 研究者确定的任何不受控制或严重的心血管或肺部疾病，包括：

   NYHA 功能分级 III 或 IV 充血性心力衰竭 LVEF（左心室射血分数）≥45% 不受控制的心绞痛、高血压或心律失常 过去 6 个月内发生心肌梗塞

   • 患有 2 级或更高周围神经病变的受试者（根据 NCI-CTCAEv4.0）
   • 受试者是怀孕、哺乳或计划怀孕的女性，在参加本研究时或在治疗方案的任何组成部分最后一次给药后 4 个月内怀孕。 或者，受试者是计划在参加本研究时或在治疗方案的任何成分最后一次给药后 4 个月内生育孩子的男性。
   • 已知 HIV 阳性或活动性乙型或丙型肝炎。
   • 患有精神疾病或社交情况的受试者会妨碍他们理解知情同意、研究依从性或耐受研究程序和/或研究治疗的能力
   • 患有已知慢性阻塞性肺病 (COPD) 且第一秒用力呼气容积 (FEV1) < 正常预测值的 50% 的受试者。 请注意，怀疑患有 COPD 的患者需要进行 FEV1 检测，如果 FEV1 < 正常预测值的 50%，则必须排除受试者。
   • 在过去 2 年内有中度或重度持续性哮喘病史的受试者（见附录），或在筛选时患有任何类别的未控制哮喘（请注意，目前已控制间歇性哮喘或控制性轻度持续性哮喘的受试者被允许进入研究）。

3. 物理和实验室测试结果：

   • 透析患者或肌酐清除率 < 30mL/min
   • SGOT 或 SGPT >3ULN

4. 禁止的先前疗法

   • 首次给药前两周内的既往局部照射
   • 既往抗 CD38 治疗。

5. 过敏和药物不良反应：

   o 对地塞米松过敏，这会禁止使用研究疗法进行治疗

6. 拒绝同意或受法律制度保护（监护权、托管权）