Efeito da inibição de mTOR e outras intervenções moduladoras do metabolismo em idosos

A inibição da via mTOR pela rapamicina (RAPA), uma droga imunossupressora usada como terapia adjuvante na prevenção da rejeição de aloenxertos de órgãos sólidos, aumenta a longevidade em camundongos. É importante ressaltar que a RAPA foi eficaz mesmo quando iniciada em animais relativamente velhos. Assim, foi sugerido que o RAPA poderia ser usado terapeuticamente em humanos para retardar as patologias associadas à idade. De fato, melhorias na cognição, controle da tumorigênese e aumento de certos aspectos da imunidade foram demonstrados em modelos murinos tratados com RAPA. Além disso, a administração de RAPA a longo prazo em camundongos mais velhos está associada a alterações na reatividade imune não evidentes em animais mais jovens. Os pesquisadores propõem expandir para uma coorte maior de humanos mais velhos para testar a hipótese de que o tratamento com RAPA, mesmo em indivíduos muito idosos, resultará em melhora simultânea em sistemas sabidamente afetados negativamente pelo envelhecimento. Os investigadores se concentrarão no sistema imunológico, na cognição e nos parâmetros físicos do envelhecimento saudável, como a velocidade de caminhada. Os investigadores irão recrutar voluntários saudáveis, com idade entre 75 e 95 anos, e randomizá-los para RAPA ou placebo, controlando por gênero, etnia e idade. Esses grupos serão usados ​​para atender aos seguintes objetivos específicos: Objetivo 1. Avaliar parâmetros gerais de saúde imunológica antes e após o tratamento com RAPA; estes incluem citocinas inflamatórias séricas, subconjuntos de PBMC (naïve vs células T de memória, TREGS, etc.) e potencial de ativação de células T policlonais. Objetivo 2. Testar os efeitos do tratamento com RAPA na capacidade de resposta a um desafio vacinal; serão avaliadas as respostas das células B (anticorpo) e das células T. Objetivo 3. Correlacionar o rejuvenescimento da função imunológica com medidas da função cognitiva e física em indivíduos tratados com RAPA ou placebo. Objetivo 4. Coletar dados piloto sobre o efeito do RAPA na função cardiovascular. A cognição será avaliada por três ferramentas de teste diferentes (EXIT25, SLUMS e TAPS). O desempenho físico será medido pela força de preensão e caminhadas cronometradas de 40 pés, parâmetros conhecidos por se correlacionarem com o envelhecimento saudável. Serão realizadas medidas da função cardiovascular (Subestudo D) utilizando ressonância magnética do coração para avaliar a função diastólica e ressonância magnética do cérebro para analisar o fluxo sanguíneo cerebral, com medidas de velocidade de onda de pulso e função endotelial usando fluxometria laser doppler. Além de pontuar os resultados positivos, os investigadores avaliarão se há alterações adversas nos testes laboratoriais clínicos que possam comprometer o uso seguro de RAPA terapeuticamente em indivíduos idosos. O objetivo de longo prazo é avaliar se o RAPA é seguro para uso em uma população idosa, além de ser eficaz em retardar ou mesmo reverter o processo de envelhecimento.