Effekt av mTOR-hämning och andra metabolismmodulerande interventioner på äldre

Hämning av mTOR-vägen av rapamycin (RAPA), ett immunsuppressivt läkemedel som används som tilläggsterapi för att förhindra avstötning av allotransplantat av fasta organ, förbättrar livslängden hos möss. Viktigt är att RAPA var effektivt även när det initierades hos relativt gamla djur. Således har det föreslagits att RAPA skulle kunna användas terapeutiskt på människor för att bromsa åldersassocierade patologier. Förbättringar i kognition, kontroll av tumörbildning och förstärkning av vissa aspekter av immunitet har faktiskt visats i RAPA-behandlade murina modeller. Dessutom är långvarig RAPA-leverans hos äldre möss associerad med förändringar i immunreaktivitet som inte är uppenbara hos yngre djur. Utredarna föreslår att man utökar till en större kohort av äldre människor för att testa hypotesen att RAPA-behandling, även hos mycket gamla individer, kommer att resultera i samtidig förbättring av system som är kända för att påverkas negativt av åldrande. Utredarna kommer att fokusera på immunsystemet, kognition och fysiska parametrar för hälsosamt åldrande, såsom gånghastighet. Utredarna kommer att rekrytera friska frivilliga, i åldern 75-95 år, och randomisera dem till antingen RAPA eller placebo, med kontroll för kön, etnicitet och ålder. Dessa grupper kommer att användas för att ta itu med följande specifika mål: Syfte 1. Bedöma allmänna parametrar för immunhälsa före och efter RAPA-behandling; dessa inkluderar seruminflammatoriska cytokiner, PBMC-undergrupper (naiva vs minnes-T-celler, TREGS, etc.) och polyklonal T-cellsaktiveringspotential. Syfte 2. Testa effekterna av RAPA-behandling på känsligheten för en vaccinutmaning; både B-cell (antikropp) och T-cellssvar kommer att bedömas. Syfte 3. Korrelera immunfunktionsföryngring med kognitiva och fysiska funktionsmått hos patienter som behandlats med RAPA eller placebo. Syfte 4. Samla pilotdata om effekten av RAPA på kardiovaskulär funktion. Kognition kommer att bedömas av tre olika testverktyg (EXIT25, SLUMS och TAPS). Fysisk prestation kommer att mätas genom greppstyrka och 40 fot tidsinställda promenader, parametrar som är kända för att korrelera med hälsosamt åldrande. Mätningar av kardiovaskulär funktion (delstudie D) med hjälp av MRT av hjärtat för att utvärdera diastolisk funktion och hjärn-MRT för att analysera cerebralt blodflöde, med mätningar av pulsvågshastighet och endotelfunktion med laserdopplerflödesmetri. Förutom att poängsätta positiva resultat kommer utredarna att bedöma om det finns negativa förändringar i kliniska laboratorietester som kan äventyra säker användning av RAPA terapeutiskt hos äldre individer. Det långsiktiga målet är att bedöma om RAPA är säkert att använda i en äldre befolkning, samtidigt som det är effektivt för att bromsa, eller till och med vända, åldrandeprocessen.