Primeira fase Ib no aumento da dose humana de GT103 em câncer de pulmão de células não pequenas em estágio avançado e refratário (TOP 1902)

Critério de inclusão;

1. Estágio avançado III, IV confirmado histologicamente e/ou citologicamente ou NSCLC recorrente cujos tumores progrediram em terapia anterior.

2. Terapia prévia:

   • Os pacientes devem ter recebido imunoterapia (anti-PD-1/PD-Ll) e quimioterapia à base de platina concomitante ou sequencialmente. Não há uma janela de tempo definida desde o recebimento da imunoterapia. A imunoterapia não precisa ser o tratamento imediato antes desta terapia de protocolo.
   • Pacientes com alterações de EGFR, ALK ou ROS1 devem ter recebido pelo menos um TKI prévio e quimioterapia prévia (pelo menos um esquema duplo de platina).
   • Pacientes estágio III:

   Se previamente tratados com imunoterapia, os participantes com progressão da doença radiográfica avaliada pelo investigador ou recorrência em menos de 6 meses após a última dose de imunoterapia na doença de Estágio III B/C pós quimiorradioterapia concomitante seguida de imunoterapia são elegíveis. A progressão radiográfica deve ser documentada por meio de varredura pré-tratamento em comparação com a varredura inicial da terapia anterior para que o participante seja elegível.

3. A doença deve ser mensurável pelos critérios RECIST 1.1 (consulte o Apêndice A). As lesões tumorais em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​SE a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões após a radiação.
4. Idade ≥ 18 anos
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (consulte o Apêndice B)

6. Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por:

   • ANC ≥ 1,5 x 109
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; Suporte para eritropoetina e transfusão é permitido. Se o paciente estiver recebendo cuidados de suporte, a hemoglobina deve estar estável acima ou igual a 9 g/dL por pelo menos 2 semanas antes do dia 1 do medicamento do estudo sem transfusão de sangue para manter o nível de hemoglobina.

7. Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

   • bilirrubina sérica ≤ 1,5x LSN
   • ALT e AST ≤ 2,5x LSN; ≤ 5 x LSN com metástase hepática
8. Função renal adequada: definida como depuração de creatinina (estimada) ≥ 50 cc/min por Cockroft Gault ou urina de 24 horas (ver Apêndice E).
9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e antes do tratamento no Ciclo 1 Dia 1; tanto os homens quanto as mulheres devem estar dispostos a usar dois métodos de contracepção clinicamente aceitos, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 6 meses após a administração do último medicamento do estudo. Consulte a Seção 6.3.1.1 para obter uma lista de métodos contraceptivos aceitáveis.
10. Consentimento informado assinado
11. Disposto e capaz de cumprir as visitas clínicas e os procedimentos e requisitos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão;

1. Pacientes atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 2 semanas a partir do dia 1 do medicamento do estudo (incluindo agentes em investigação, quimioterapia e terapia baseada em anticorpos).
2. Pacientes atualmente recebendo radiação paliativa extracraniana dentro de 2 semanas a partir do dia 1 do medicamento do estudo.

3. Pacientes que:

   1. Tiveram uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas a partir do dia 1 do medicamento do estudo,
   2. Não se recuperou dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou
   3. Prevê-se que necessitem de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
4. Intolerância ao(s) medicamento(s) do eixo PD-1/PD-L1, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, incluindo terapia anterior com vacinas antitumorais ou outro antitumoral estimulador imunológico agentes. (Intolerância: Toxicidade que justifica nenhuma terapia PD-1/PD-L1 subsequente/adicional).

5. Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor, com as seguintes exceções:

   1. Esteroides intermitentes (não exceder 10 mg de prednisona todos os dias ou dose equivalente) podem ser usados ​​conforme a necessidade (por exemplo, tratamento para náuseas, anorexia e fadiga relacionadas à quimioterapia).
   2. Pacientes em doses de reposição fisiológica de esteróides devido à insuficiência adrenal por qualquer motivo podem permanecer com esses medicamentos.
   3. Corticosteroides tópicos, inalatórios ou intra-articulares

6. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas sintomáticas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticoides e/ou terapia anticonvulsivante para metástases cerebrais ou leptomeníngeas.

   1. Metástases assintomáticas tratadas são permitidas desde que o paciente tenha completado a radiação pelo menos 2 semanas antes do dia 1 e esteja sem esteróides por pelo menos 2 semanas antes do dia 1 do medicamento do estudo.
   2. Estável (ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste realizada com intervalo >4 semanas), metástases cerebrais não tratadas são permitidas se o paciente não precisar de esteroides e/ou terapia anticonvulsivante não for necessária.
7. Presença de fibrilação atrial mal controlada (frequência cardíaca ventricular >100 bpm) pelo ECG.
8. História anterior de AVC, AIT, angina de peito, infarto agudo do miocárdio ou história de procedimentos de reperfusão recentes (por exemplo, PTCA), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda não tratada dentro de 6 meses a partir do dia 1 do medicamento em estudo. NOTA: Indivíduos com trombose venosa profunda recente e/ou embolia pulmonar que foram anticoagulados terapeuticamente por pelo menos 6 semanas são elegíveis.

9. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a:

   1. Infecções ativas (agudas ou crônicas) que requerem tratamento com antibióticos.
   2. Doença hepática, como cirrose, hepatite B ou C crônica ativa ou persistente ou HIV.
   3. Degeneração macular relacionada à idade, síndrome de uremia hemolítica atípica, glomerulonefrite ou doenças autoimunes conhecidas.
   4. Um diagnóstico concomitante de uma malignidade separada é permitido se clinicamente estável e não requer terapia dirigida ao tumor
10. História de pneumonite intersticial de etiologia autoimune (incluindo pneumonite de checkpoint imunológico) que foi sintomática e/ou necessitou de tratamento. A história de pneumonite por radiação é permitida se o paciente se recuperou e não necessita atualmente de terapia com esteroides.
11. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do dia 1 do medicamento do estudo
12. Condições autoimunes conhecidas que requerem terapia imunossupressora sistêmica diferente de prednisona menor ou igual a 10 mg.
13. História conhecida de soropositividade para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).
14. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Consulte a Seção 6.3.1.1 para obter uma lista completa de métodos anticoncepcionais medicamente aceitáveis.
15. Intervalo QTc corrigido > 480 mseg. Se o intervalo QTc for > 480 ms, então 2 ECGs adicionais devem ser obtidos em um breve período (por exemplo, dentro de 15-20 minutos) para confirmar a anormalidade. O intervalo QTc médio será determinado a partir dos 3 traçados de ECG por avaliação manual e será usado para determinar se o sujeito será excluído do estudo. O mesmo método de determinação do QTc deve ser usado durante toda a participação do sujeito no estudo.
16. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.