Erste Phase Ib bei der Eskalation der menschlichen Dosis von GT103 bei refraktärem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (TOP 1902)

Einschlusskriterien;

1. Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes Stadium III, IV oder rezidivierendes NSCLC, dessen Tumoren unter vorheriger Therapie fortgeschritten sind.

2. Vorherige Therapie:

   • Die Patienten müssen entweder gleichzeitig oder nacheinander eine Immuntherapie (Anti-PD-1/PD-Ll) und eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben. Es gibt kein definiertes Zeitfenster seit der Immuntherapie. Eine Immuntherapie muss nicht die unmittelbare Behandlung vor dieser Protokolltherapie sein.
   • Patienten mit EGFR-, ALK- oder ROS1-Veränderungen müssen zuvor mindestens einen TKI und eine vorherige Chemotherapie (mindestens eine Platin-Dublett-Therapie) erhalten haben.
   • Patienten im Stadium III:

   Bei vorheriger Behandlung mit Immuntherapie sind Teilnehmer mit vom Prüfarzt beurteilter radiologischer Krankheitsprogression oder -rezidiv in weniger als 6 Monaten nach der letzten Dosis der Immuntherapie im Stadium III B/C der Erkrankung nach gleichzeitiger Radiochemotherapie, gefolgt von einer Immuntherapie, teilnahmeberechtigt. Der radiologische Fortschritt muss durch einen Scan vor der Behandlung im Vergleich zum Basisscan der vorherigen Therapie dokumentiert werden, damit der Teilnehmer teilnahmeberechtigt ist.

3. Die Krankheit muss anhand der RECIST 1.1-Kriterien messbar sein (siehe Anhang A). Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen nach der Bestrahlung ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
4. Alter ≥ 18 Jahre
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang B)

6. Ausreichende Knochenmarksfunktion, wie gezeigt durch:

   • ANC ≥ 1,5 x 109
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Erythropoietin und Transfusionsunterstützung sind zulässig. Wenn der Patient eine unterstützende Behandlung erhält, muss das Hämoglobin mindestens 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studienmedikation ohne Bluttransfusion stabil über 9 g/dl oder gleich sein, um den Hämoglobinspiegel aufrechtzuerhalten.

7. Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:

   • Serumbilirubin ≤ 1,5x ULN
   • ALT und AST ≤ 2,5x ULN; ≤ 5 x ULN mit Lebermetastasen
8. Ausreichende Nierenfunktion: definiert als Kreatinin-Clearance (geschätzt) ≥ 50 cm³/min nach Cockroft Gault oder 24-Stunden-Urin (siehe Anhang E).
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und vor der Behandlung am ersten Tag von Zyklus 1 einen negativen Serumschwangerschaftstest haben; Sowohl Männer als auch Frauen müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zwei medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden, eine davon eine Barrieremethode. Eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden finden Sie in Abschnitt 6.3.1.1.
10. Unterzeichnete Einverständniserklärung
11. Bereit und in der Lage, Klinikbesuche sowie studienbezogene Verfahren und Anforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien;

1. Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die innerhalb von 2 Wochen ab Tag 1 der Studienmedikation Krebstherapien erhalten haben (einschließlich Prüfpräparate, Chemotherapie und antikörperbasierte Therapie).
2. Patienten, die derzeit innerhalb von 2 Wochen ab Tag 1 der Studienmedikation eine extrakranielle Palliativbestrahlung erhalten.

3. Patienten, die:

   1. innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Tag der Studienmedikation eine größere Operation oder eine schwere traumatische Verletzung erlitten haben,
   2. Sie haben sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt (definiert als die Notwendigkeit einer Vollnarkose) oder
   3. Es wird erwartet, dass im Verlauf der Studie ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird.
4. Unverträglichkeit gegenüber Arzneimitteln der PD-1/PD-L1-Achse oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Pfade abzielen, einschließlich vorheriger Therapie mit Antitumor-Impfstoffen oder anderen immunstimulierenden Antitumormitteln Agenten. (Unverträglichkeit: Toxizität, die keine nachfolgende/weitere PD-1/PD-L1-Therapie rechtfertigt).

5. Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Intermittierende Steroide (nicht mehr als 10 mg Prednison täglich oder eine gleichwertige Dosierung) können je nach Bedarf eingesetzt werden (z. B. zur Behandlung von Chemotherapie-bedingter Übelkeit, Anorexie und Müdigkeit).
   2. Patienten, die aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz aus irgendeinem Grund physiologische Ersatzdosen von Steroiden erhalten, können diese Medikamente weiterhin einnehmen.
   3. Topische, inhalative oder intraartikuläre Kortikosteroide

6. Symptomatische Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die weiterhin Glukokortikoide und/oder eine Antiepileptika-Therapie bei Hirn- oder leptomeningealen Metastasen benötigen.

   1. Behandelte, asymptomatische Metastasen sind zulässig, sofern der Patient die Bestrahlung mindestens 2 Wochen vor Tag 1 abgeschlossen hat und vor Tag 1 der Studienmedikation mindestens 2 Wochen lang keine Steroide mehr genommen hat.
   2. Stabil (MRT oder CT mit Kontrastmittel im Abstand von mehr als 4 Wochen durchgeführt), unbehandelte Hirnmetastasen sind zulässig, wenn der Patient keine Steroide benötigt und/oder keine Antiepileptika-Therapie erforderlich ist.
7. Vorliegen von schlecht kontrolliertem Vorhofflimmern (ventrikuläre Herzfrequenz > 100 Schläge pro Minute) im EKG.
8. Vorgeschichte von CVA, TIA, Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt oder Vorgeschichte kürzlich durchgeführter Reperfusionsverfahren (z. B. PTCA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose innerhalb von 6 Monaten ab Tag 1 der Studienmedikation. HINWEIS: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kürzlich aufgetretener tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie, die seit mindestens 6 Wochen therapeutisch gerinnungshemmend behandelt wurden.

9. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten. Beispiele hierfür sind unter anderem:

   1. Aktive (akute oder chronische) Infektionen, die eine Behandlung mit Antibiotika erfordern.
   2. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive oder anhaltende Hepatitis B oder C oder HIV.
   3. Altersbedingte Makuladegeneration, atypisches hämolytisches Urämie-Syndrom, Glomerulonephritis oder bekannte Autoimmunerkrankungen.
   4. Die gleichzeitige Diagnose einer separaten bösartigen Erkrankung ist zulässig, wenn sie klinisch stabil ist und keine tumorgerichtete Therapie erfordert
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonitis autoimmuner Ätiologie (einschließlich Immun-Checkpoint-Pneumonitis), die symptomatisch war und/oder eine Behandlung erforderte. Eine Strahlenpneumonitis in der Anamnese ist zulässig, wenn sich der Patient erholt hat und derzeit keine Steroidtherapie benötigt.
11. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Studienmedikation
12. Bekannte Autoimmunerkrankungen, die eine andere systemische immunsuppressive Therapie als Prednison von weniger als oder gleich 10 mg erfordern.
13. Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität oder bekanntem erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS).
14. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Eine vollständige Liste medizinisch akzeptabler Verhütungsmethoden finden Sie in Abschnitt 6.3.1.1.
15. Korrigiertes QTc-Intervall > 480 ms. Wenn das QTc-Intervall > 480 ms beträgt, sollten über einen kurzen Zeitraum (z. B. innerhalb von 15–20 Minuten) zwei zusätzliche EKGs erstellt werden, um die Anomalie zu bestätigen. Das durchschnittliche QTc-Intervall wird aus den 3 EKG-Aufzeichnungen durch manuelle Auswertung bestimmt und wird verwendet, um zu bestimmen, ob der Proband von der Studie ausgeschlossen wird. Während der gesamten Teilnahme des Probanden an der Studie muss die gleiche Methode zur QTc-Bestimmung angewendet werden.
16. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.