Desalinhamento Circadiano na Doença Inflamatória Intestinal

O objetivo de longo prazo desta proposta de pesquisa é estabelecer que o desalinhamento circadiano é um fator para o agravamento da doença na doença inflamatória intestinal (DII). Para atingir este objetivo, este projeto se concentrará em dois aspectos que são críticos para abordar no manejo da DII - curso da doença e inflamação subclínica. Um dos aspectos mais desafiadores dos cuidados médicos da DII é que a DII tem um curso de doença muito heterogêneo. Alguns pacientes irão progredir rapidamente para a cirurgia, apesar da terapia médica agressiva, enquanto outros não apresentam exacerbações da doença com nenhum medicamento. Para abordar esses fatores, o investigador acessará vários fatores sobre cada paciente com DII para determinar qual foi o curso anterior da doença (histórico), fatores conhecidos de sua doença associados ao curso da doença (localização, idade do diagnóstico etc.) , e marcadores de inflamação subclínica que são preditores estabelecidos de agravamento da doença. Nossa hipótese geral é que o desalinhamento circadiano é um fator importante no curso da doença na DII. Para testar essa hipótese, o pesquisador realizará uma série de experimentos em humanos para elucidar o papel dos ritmos circadianos na DII. No Objetivo 1, o investigador testará a hipótese de que o desalinhamento circadiano está presente na DII com um curso agressivo da doença, analisando os ritmos circadianos por actigrafia de pulso, melatonina urinária e questionários de cronotipo. No objetivo 2, o investigador avaliará os marcadores de inflamação subclínica nos mesmos indivíduos do objetivo 1 e analisará os preditores estabelecidos de exacerbação da doença, como PCR, permeabilidade intestinal, calprotectina fecal e marcadores de inflamação da mucosa. O objetivo desta proposta de pesquisa é identificar se o desalinhamento circadiano é um fator no curso da doença na DII. Não é para determinar se os pacientes com DII têm um desalinhamento circadiano aumentado em comparação com controles saudáveis, portanto, controles saudáveis ​​não são usados ​​como um grupo de comparação. No entanto, os laboratórios do Dr. Burgess e do Dr. Levi têm uma grande coorte histórica de mais de 100 controles saudáveis ​​que completaram medições de actigrafia de pulso e questionários de cronotipo que podem ser usados ​​como comparação se nossa hipótese for comprovada incorreta.

Desenho Experimental: Serão recrutados indivíduos com DII comprovada por biópsia (N=68), 24 DC (doença de Crohn) e 24 UC (colite ulcerativa). Todos os indivíduos terão entre 18 e 70 anos. Os indivíduos serão recrutados na Rush University GI Clinic. Todos os indivíduos preencherão questionários incluindo história demográfica de IBD, qualidade de vida de IBD, tempo de alimentação, questionários de sono - PROMIS e RUSATED e questionários de cronotipo - Owl and Lark e Munich. Cada sujeito será acessado pelo PI para critérios de exclusão, incluindo: 1) DII ativa (HBI ≥ 5 ou HBI modificado ≥5); 2) Depressão maior (pontuação ≥ 15 ou qualquer endosso de intenção suicida na Depressão de Beck; 3) Apneia do sono (pontuação de alto risco ≥ 2 ou mais categorias no Questionário de Berlim)(43); 4) Síndrome das pernas inquietas (pontuação ≥ 15 na Escala de Avaliação do Grupo de Estudos IRLS(44)); 5) Uso regular de medicamentos que afetam a permeabilidade intestinal e/ou melatonina endógena, incluindo metoclopramida, AINEs, betabloqueador, medicação psicotrópica, hipnóticos e produtos de melatonina exógena durante 4 semanas antes do estudo; 6) Pessoas que tenham trabalhado no turno da noite ou atravessado mais de 2 fusos horários no mês anterior; 7) Qualquer doença de órgão importante - insuficiência renal (creatinina>1,2 mg/dL - exames EMR anteriores devem ser realizados nos últimos 12 meses), diabetes (Hgb-A1c > 6,5% - sem histórico de qualquer forma de diabetes); doença hepática (LFTs > 1,5x nl - exames de EMR anteriores devem ser realizados nos últimos 12 meses) ou problemas cardíacos significativos; 8) Incapacidade de assinar um consentimento informado.

Os indivíduos que atendem a esses critérios de inclusão/exclusão serão avaliados pelo PI, que realizará um exame físico, obterá um histórico e revisará os exames médicos anteriores. Os indivíduos serão pareados 1:1 durante o recrutamento, de modo que N=12 em CD e UC com doença agressiva e N=12 em CD e UC com doença não agressiva (consulte Desenho Experimental). Todos os sujeitos terão então seus padrões de sono registrados por actigrafia de pulso (épocas de 30 segundos, Actiwatch Spectrum, Phillips Inc.) por 14 dias (±3 dias). A actigrafia de pulso é um meio padrão confiável de avaliar a atividade sono-vigília,(45) e será usada para calcular o ritmo circadiano pelo índice de dicotomia e r24. Durante os 14 dias (±3 dias), os indivíduos também manterão um diário de sono de consenso detalhado, que é uma medida prospectiva padronizada do sono.(46) No final dos 14 dias (±3 dias), e um dia antes da visita, todos os indivíduos preencherão um recordatório alimentar de 24 horas auto-administrado online (ASA24) e coleta de urina de 24 horas para melatonina urinária, que também é um marcador do ritmo circadiano central.