Circadiane verkeerde uitlijning bij inflammatoire darmaandoeningen

Het langetermijndoel van dit onderzoeksvoorstel is om vast te stellen dat circadiane uitlijning een factor is voor het opflakkeren van de ziekte bij inflammatoire darmaandoeningen (IBD). Om dit doel te bereiken, zal dit project zich richten op twee aspecten die essentieel zijn om aan te pakken bij de behandeling van IBD: ziekteverloop en subklinische ontsteking. Een van de meest uitdagende aspecten van IBD-medische zorg is dat IBD een zeer heterogeen ziekteverloop heeft. Sommige patiënten zullen ondanks agressieve medische therapie snel overgaan tot een operatie, terwijl anderen geen ziektefakkels hebben op medicijnen. Om deze factoren aan te pakken, zal de onderzoeker toegang krijgen tot meerdere factoren over elke IBD-patiënt om te bepalen wat hun eerdere ziekteverloop is geweest (geschiedenis), bekende factoren van hun ziekte die verband houden met het ziekteverloop (locatie, leeftijd van diagnose, enz.) en markers van subklinische ontsteking die gevestigde voorspellers zijn van opflakkering van de ziekte. Onze algemene hypothese is dat circadiane uitlijning een belangrijke factor is in het ziekteverloop bij IBD. Om deze hypothese te testen, zal de onderzoeker een reeks experimenten bij mensen uitvoeren om de rol van circadiane ritmes bij IBD op te helderen. In Aim 1 zal de onderzoeker de hypothese testen dat circadiane uitlijning aanwezig is bij IBD met een agressief ziekteverloop door circadiane ritmes te analyseren door middel van polsactigrafie, melatonine in de urine en chronotypevragenlijsten. In Aim 2 zal de onderzoeker markers van subklinische ontsteking beoordelen bij dezelfde proefpersonen uit Aim1, en gevestigde voorspellers van ziekteopflakkeringen analyseren, zoals CRP, intestinale permeabiliteit, fecale calprotectine en mucosale ontstekingsmarkers. Het doel van dit onderzoeksvoorstel is om vast te stellen of circadiane uitlijning een factor is in het ziekteverloop bij IBD. Het is niet om te bepalen of IBD-patiënten een verhoogde circadiane afwijking hebben in vergelijking met gezonde controles, daarom worden gezonde controles niet als vergelijkingsgroep gebruikt. De laboratoria van Dr. Burgess en Dr. Levi's hebben echter een groot historisch cohort van meer dan 100 gezonde controles die polsactigrafiemetingen en chronotypevragenlijsten hebben ingevuld die als vergelijking kunnen worden gebruikt als onze hypothese onjuist blijkt te zijn.

Experimenteel ontwerp: proefpersonen met door biopsie bewezen IBD (N=68) zullen worden aangeworven, 24 CD (ziekte van Crohn) en 24 UC (colitis ulcerosa). Alle proefpersonen zullen tussen de 18 en 70 jaar oud zijn. Onderwerpen zullen worden gerekruteerd uit de Rush University GI Clinic. Alle proefpersonen zullen vragenlijsten invullen, waaronder IBD-demografische geschiedenis, een IBD-kwaliteit van leven, voedseltiming, slaapvragenlijsten - PROMIS en RUSATED, en chronotype-vragenlijsten - Uil en Lark en München. Elk onderwerp zal door de PI worden benaderd voor uitsluitingscriteria, waaronder: 1) Actieve IBD (HBI ≥ 5 of gemodificeerde HBI ≥5); 2) Ernstige depressie (score ≥ 15 of een bevestiging van suïcidale intentie op de Beck-depressie; 3) Slaapapneu (score hoog risico ≥ 2 of meer categorieën op de Berlin Questionnaire)(43); 4) Restless Leg Syndrome (score ≥ 15 op de IRLS Study Group Rating Scale(44)); 5) Regelmatig gebruik van medicijnen die de darmpermeabiliteit beïnvloeden, en/of endogene melatonine waaronder metoclopramide, NSAID's, bètablokkers, psychotrope medicatie, hypnotica en exogene melatonineproducten gedurende 4 weken voorafgaand aan het onderzoek; 6) Mensen die in de afgelopen maand nachtdiensten hebben gedraaid of meer dan 2 tijdzones hebben doorkruist; 7) Elke belangrijke orgaanziekte - nierfunctiestoornis (creatinine>1,2 mg/dL - eerdere EMR-labs moeten binnen de afgelopen 12 maanden zijn), diabetes (Hgb-A1c > 6,5% - geen voorgeschiedenis van enige vorm van diabetes); leverziekte (LFT's > 1,5x nl - eerdere EMR-labs moeten binnen de afgelopen 12 maanden zijn), of significante hartproblemen; 8) Onvermogen om een ​​geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Proefpersonen die aan deze opname-/uitsluitingscriteria voldoen, zullen worden beoordeeld door de PI, die een lichamelijk onderzoek zal uitvoeren, een anamnese zal afnemen en eerdere medische tests zal beoordelen. Proefpersonen komen 1:1 overeen tijdens rekrutering, dus N=12 in zowel CD als UC met agressieve ziekte en N=12 in zowel CD als UC met niet-agressieve ziekte (zie Experimenteel ontwerp). Alle proefpersonen zullen vervolgens gedurende 14 dagen (± 3 dagen) hun slaappatroon laten vastleggen door middel van polsactigrafie (tijdperken van 30 seconden, Actiwatch Spectrum, Phillips Inc.). Polsactigrafie is een betrouwbaar standaardmiddel voor het beoordelen van slaap-waakactiviteit,(45) en zal worden gebruikt om het circadiane ritme te berekenen door dichotomie-index en r24. Gedurende de 14 dagen (± 3 dagen) houden de proefpersonen ook een gedetailleerd consensusslaapdagboek bij, wat een gestandaardiseerde prospectieve slaapmaat is.(46) Aan het einde van de 14 dagen (± 3 dagen), en een dag voorafgaand aan hun bezoek, zullen alle proefpersonen een online zelf-toegediende 24-uurs voedselherinnering (ASA24) en 24-uurs urineverzameling voor melatonine in de urine voltooien, wat ook een marker is van het centrale circadiane ritme.