Segurança e eficácia da combinação de APL-101 com osimertinibe de linha de frente em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático com mutação de EGFR

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão de células não pequenas metastático histologicamente confirmado com mutação EGFR sensível a TKI através de laboratório certificado pela CLIA.
• Doença mensurável por RECIST 1.1 com pelo menos uma lesão acessível para biópsia central.
• Planejando iniciar o tratamento com osimertinibe padrão 80 mg QD. Para continuar o tratamento com osimertinib + APL-101, os pacientes devem ter recebido pelo menos 8 e não mais que 12 semanas de SOC osimertinib sem progressão da doença.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de Hgb permitida)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL ou ≤ 26 µmol/L
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal (IULN) (≤ 5,0 x IULN se metástases hepáticas)
  • Creatinina ≤2 x IULN ou depuração de creatinina calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥60 ml/min
  • Cálcio sérico (após correção do nível de albumina) ≤ IULN
  • Fósforo sérico ≤ IULN
• Os efeitos do APL-101 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo e durante o estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com osimertinib no cenário metastático (fora do osimertinib administrado imediatamente antes e durante o período de inscrição). No entanto, o tratamento prévio com quimioterapia no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático de primeira linha é permitido.
• Imunoterapia prévia e/ou tratamento dirigido por EGFR de linha de frente no cenário metastático. A terapia dirigida por EGFR no cenário adjuvante é permitida, desde que o intervalo livre de doença entre a conclusão da terapia adjuvante com terapia dirigida por EGFR e o início de osimertinibe seja maior ou igual a 1 ano.
• Doença refratária ao osimertinibe, administrado imediatamente antes e durante o período de inscrição.

• Uma história de outra malignidade, com exceção de:

  • doenças malignas para as quais todo o tratamento foi concluído pelo menos 1 ano antes do registro e o paciente não apresenta evidência de doença; ou
  • malignidades indolentes conhecidas ou malignidades que não requerem tratamento ativo e é improvável que não alterem o curso do tratamento de NSCLC metastático por médico assistente.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou medicamentos fitoterápicos
• Presença de metástases sintomáticas do sistema nervoso central ou sintomas do SNC neurologicamente instáveis ​​(incapazes de diminuir os esteróides). Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas antes do início de osimertinibe serão elegíveis para receber terapia combinada, desde que sua doença seja responsiva ao osimertinibe.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a APL-101, osimertinibe ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, deficiências imunológicas, hepatite B, hepatite C não tratada, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, doença cardíaca não controlada arritmia ou intervalo QTc prolongado > 450 ms.
• Derrame pleural ou pericárdico descontrolado ou sintomático. O derrame controlado pela presença de um cateter pleural de demora não é excludente.
• Insuficiência cardíaca descompensada ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (<50%)
• Cirurgia de grande porte 30 dias antes do primeiro dia de tratamento do estudo (osimertinibe + APL-101).
• Distúrbios gastrointestinais ou diarreicos mal controlados (diarreia de grau 2 ou superior, náusea ou vômito no início do estudo).
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• Toxicidades relacionadas ao tratamento de grau 2 ou superior não resolvidas (com exceção de anormalidades endócrinas como resultado de imunoterapias que estão sendo gerenciadas com suplementação hormonal). No entanto, se o médico assistente tiver a impressão de que é improvável que a toxicidade em questão afete a participação no estudo, a elegibilidade do paciente pode ser discutida com o PI individualmente. Após a inscrição neste estudo, as toxicidades relacionadas ao osimertinibe devem resolver para ≤ grau 1 antes que o paciente possa iniciar a terapia de combinação.
• Presença de doença pulmonar intersticial